張彥娜 孫志剛

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭014040；

2.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第八醫(yī)院神經(jīng)外科，內(nèi)蒙古包頭014040

創(chuàng)傷性顱腦損傷發(fā)展為進(jìn)展性出血性腦損傷的研究進(jìn)展

張彥娜1孫志剛2▲

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭014040；

2.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第八醫(yī)院神經(jīng)外科，內(nèi)蒙古包頭014040

創(chuàng)傷性顱腦損傷易發(fā)生凝血功能異常，而后發(fā)生的進(jìn)展性出血性腦損傷與腦損傷患者的預(yù)后有密切聯(lián)系，進(jìn)展性出血性腦損傷的發(fā)病機制較為復(fù)雜，主要包括組織因子釋放、纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)、血小板作用、C反應(yīng)蛋白通路、血液稀釋作用、炎性反應(yīng)、代謝性酸中毒、低體溫等幾個方面，本研究就創(chuàng)傷性顱腦損傷后發(fā)生進(jìn)展性出血性腦損傷的發(fā)展機制作一綜述。

創(chuàng)傷性顱腦損傷；進(jìn)展性血性腦損傷；研究進(jìn)展

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的死亡率居所有外傷性疾病之首［1］。TBI患者容易出現(xiàn)凝血-纖溶功能異常，表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)或低凝狀態(tài)。而凝血功能障礙容易引起進(jìn)展性出血性腦損傷（progressive hemorrhage intracranial，PHI），在臨床診療過程中，PHI與TBI患者的預(yù)后關(guān)系密切［2］。TBI患者如果發(fā)生再次出血性損傷，病情會急劇惡化，神經(jīng)功能受到損傷，死亡率及致殘率隨之升高［3］。因此，對PHI的早期判斷和及時的手術(shù)治療是降低PHI患者致殘率和死亡率的關(guān)鍵，有利于改善患者的預(yù)后［4］。

1 TBI凝血障礙的發(fā)病機制

25％重大創(chuàng)傷患者血液凝固指標(biāo)都存在異常，并且存在凝血功能障礙的創(chuàng)傷患者在入院時就有嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，組織損傷和機體低灌注狀態(tài)是急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙快速進(jìn)展的主要因素。凝血功能障礙及纖溶亢進(jìn)的共同特點是急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙，這是由于C反應(yīng)蛋白通路直接被激活，此外，生理性及精神因素如凝血因子的耗竭、血液稀釋、酸中毒及炎性反應(yīng)將會進(jìn)一步加重凝血功能障礙［5］。

1.1 組織因子（tissue factor，TF）釋放與凝血因子耗竭

TF是一種跨膜糖蛋白，與凝血因子Ⅶ（FⅦ）有關(guān)，表達(dá)于血管壁外膜細(xì)胞中，尤其是大腦皮質(zhì)實質(zhì)［6］。Halpern等［7］認(rèn)為TBI發(fā)生最主要的過程是TF的釋放，TF可同時激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，引起內(nèi)、外源性凝血酶聯(lián)放大反應(yīng)，該過程形成大量的纖維蛋白原，釋放炎癥因子及激活血小板，一旦失代償即可引起彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），形成廣泛微循環(huán)血栓，消耗大量凝血因子，并導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，最終造成難以糾正的出血［8］，引發(fā)消耗性凝血障礙，并且血腦屏障的改變與大腦皮質(zhì)實質(zhì)損傷后釋放入血的TF的數(shù)量和時間窗有著緊密的聯(lián)系［7］。此外，Giesen等［9］認(rèn)為，血源性TF也起著十分重要的作用。研究表明嚴(yán)重TBI患者的腦脊液和血漿中存在促凝血微粒。而這些促凝血微粒主要是源于血小板和腦脊液中的內(nèi)皮細(xì)胞，TF與這些促凝血微粒可引起凝血級聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)一步激活［10］。

1.2 血小板的作用

Schnuriger等［11］研究表明TBI患者血小板計數(shù)＜100 000/mm3時死亡風(fēng)險可達(dá)到90％，血小板計數(shù)＜175 000/mm3是TBI發(fā)展為PHI的重要危險信號。Nekludov等［12］研究指出，TBI患者可發(fā)生環(huán)加氧酶和（或）血栓素A2（TXA2）信號通路障礙，引起血小板對花生四烯酸的低反應(yīng)性，導(dǎo)致血小板功能發(fā)生障礙，引起出血性并發(fā)癥。此外，傷后胞內(nèi)炎癥介質(zhì)耗竭和血小板抑制物生成也可能與血小板功能障礙有關(guān)。

1.3 低灌注與蛋白C通路

早期創(chuàng)傷性凝血功能障礙只發(fā)生于組織灌注不足而非重要凝血因子的消耗。未出現(xiàn)組織灌注不足的患者，入院時凝血功能障礙的發(fā)生率及死亡率均相對較低［13］。Brohi等［14］進(jìn)一步研究表明TBI患者未發(fā)生休克時，凝血功能以TF釋放激活外源性凝血途徑為主，當(dāng)發(fā)生休克時凝血功能以蛋白C信號通路激活為主。低灌注誘發(fā)的凝血異常與循環(huán)血液中活化的蛋白C（activated protein C，aPC）和可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平有關(guān)，血液中的蛋白C被激活后形成aPC，aPC通過滅活因子Ⅴa和Ⅷa起到抗凝作用，并且還可以破壞血小板的活性，減慢內(nèi)源性血液凝固的速度［15］。血栓調(diào)節(jié)蛋白中的凝血酶導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)主要是通過aPC消耗纖溶酶原激活物抑制物1型（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）［14］。Cohen等［16］認(rèn)為TBI伴休克者早期蛋白C通路被激活，血液處于低凝狀態(tài)，而隨著蛋白C的消耗，血液逐漸進(jìn)入高凝狀態(tài)，進(jìn)而引起微循環(huán)血栓的形成，激活炎性級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致DIC和多臟器功能衰竭。

1.4 炎性反應(yīng)

TBI患者急性期血腦屏障的破壞早期可能與機械性損傷有關(guān)，隨著大量蛋白C的消耗，新生蛋白C補充不足，后期則與炎性反應(yīng)有關(guān)［17］。Nekludov等［18］研究表明IL-6和C5b9是TBI患者共同的止血參數(shù)，既可以參與止血又可以導(dǎo)致纖維溶解，引起進(jìn)展性出血。

1.5 纖溶亢進(jìn)

TBI患者發(fā)生纖溶亢進(jìn)，造成PHI。顱腦損傷后由于凝血功能紊亂而使血液進(jìn)入高凝狀態(tài)，而由于在高凝狀態(tài)下，組織型纖溶酶原激活劑的增高，aPC、大量凝血因子、血小板以及血纖維蛋白溶酶抑制劑α2的消耗均會產(chǎn)生纖溶亢進(jìn)，因此凝血障礙的出現(xiàn)導(dǎo)致了凝血障礙的產(chǎn)生［19-20］。

1.6 酸中毒與低體溫

麻醉誘導(dǎo)低體溫，降低血小板的功能和酶的活性，而活化的凝血因子是一種蛋白酶，其活性容易受到機體溫度和pH的影響。低體溫是指機體中心溫度小于35℃，在低體溫下，凝血因子Ⅺ和Ⅻ的活性將下降25％，當(dāng)機體溫度降至32℃時凝血因子Ⅺ的活性只有正常值的17％，凝血因子Ⅻ的活性是正常值的32％［21-22］。除此之外，低溫影響血小板膜受體的功能，使血小板變形能力減弱，進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)血中血小板含量下降，聚集和釋放功能降低。低溫對血小板的影響可能還通過抑制其釋放血栓烷B2從而減少血小板的聚集及血栓形成。低溫引起肝代謝紊亂，導(dǎo)致肝臟合成的因子如纖維蛋白原、凝血酶原、抗凝血酶Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子減少，從而引發(fā)凝血功能紊亂。酸中毒是指pH＜7.35，pH由7.4降低到7.0，F(xiàn)Ⅶa活性減少超過90％，F(xiàn)Ⅹa/FⅤa活性大約減少70％，F(xiàn)Ⅶa/TF及FⅩa/FⅤa的活性隨著pH值的降低而降低。

2 TBI后凝血功能異常的診斷

臨床試驗室檢測凝血功能的指標(biāo)包括凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化凝血酶原比值（PT-INR）、纖維蛋白原濃度（Fbg）、活化部分凝血活酶時間（APTT-T）和凝血酶時間（TT）。而纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體（D-D）、抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物、纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物只應(yīng)用于實驗室研究中。Wafaisade等［23］研究表明，其中一項凝血參數(shù)異常，如PT、PT-INR、Fbg、APTT-T、TT和血小板計數(shù)就可以考慮診斷患者發(fā)生凝血異常。

2.1 PT

PT反映凝血系統(tǒng)中凝血因子Ⅶ和TF的變化，是外源性凝血系統(tǒng)的綜合檢驗指標(biāo)，TBI后外源性凝血因子途徑被激活，引起傷后早期PT的延長。外周血APTT值是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的綜合檢驗指標(biāo)［24］。夏志潔［25］認(rèn)為TBI患者凝血因子消耗20％以上，PT、APTT值才會延長。童武松等［26］認(rèn)為，TT、APTT值的延長只發(fā)生在重度顱腦損傷患者中。

2.2 纖溶系統(tǒng)

Fg是參與止血和血栓形成的主要物質(zhì)，屬急性相反應(yīng)蛋白，在TBI患者血液中的含量與其病情成反比，病情越重含量越少。因此，血漿Fg可作為判斷TBI早期傷情的可靠指標(biāo)，提示TBI后早期患者是否存在纖溶亢進(jìn)［27］。Suzuki等［28］研究認(rèn)為TBI后患者血標(biāo)本檢測結(jié)果D-D＞5 mg/L，PHI則必然發(fā)生，其中92％的患者死亡，而D-D＜1 mg/L，則不會發(fā)生PHI，而且預(yù)后良好。童武松等［26］認(rèn)為PHI患者在傷后早期血漿D-D含量比非PHI患者明顯升高（P＜0.05），血漿Fg含量顯著下降（P＜0.05），說明D-D濃度越高，F(xiàn)g濃度越低，纖溶亢進(jìn)出血傾向越嚴(yán)重，越易發(fā)生進(jìn)展性出血。提示顱腦損傷早期血漿PT、Fg、D-D含量的變化可作為PHI發(fā)生的預(yù)測因素。

3 小結(jié)

TBI后凝血異常的機制較為復(fù)雜，既具有全身創(chuàng)傷性凝血障礙的共同特征，又具有其獨特之處，大量的研究已證實它對繼發(fā)性顱腦損傷的發(fā)展有提示作用。臨床上判斷凝血功能異常主要依靠醫(yī)院檢驗科匯報的PT、PT-INR、Fbg、APTT-T、TT。Thomas等［29］研究提示，尤其對PT、APTT兩個指標(biāo)異常的患者要重點關(guān)注，觀察其有無外傷性PHI發(fā)生。PHI是指腦外傷一段時間后經(jīng)過再次CT掃描或者手術(shù)證實，顱內(nèi)血腫較前擴大或出現(xiàn)新的血腫灶［30］。因此，臨床工作中，對于入院時首次CT報告顯示無顱內(nèi)出血或有出血但達(dá)不到手術(shù)指征的患者，抽取靜脈血檢測存在病態(tài)凝血或傷后12～24 h內(nèi)恢復(fù)不完全的，應(yīng)立即行連續(xù)CT掃描，以便及早發(fā)現(xiàn)PHI，改善患者預(yù)后。

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The research progress of traumatic craniocerebral injury development for progressive hemorrhage intracranial

ZHANG Yan-na1SUN Zhi-gang2▲
1.Graduate School of Inner Mongolia Medical University，Inner Monggol Autonomous Region，Baotou014040，China；
2.Department of Neurosurgery，the Eighth Hospital of Baotou，Inner Monggol Autonomous Region，Baotou014040，China

Traumatic craniocerebral injury prones to coagulant function abnormality，and then the progress of hemorrhagic brain injury is closely related to the prognosis of patients with brain injury，the progress of the pathogenesis of hemorrhagic brain injury is relatively complex，mainly including tissue factor release，fibrinolytic system goes，platelet function，C-reactive protein，blood dilution effect，inflammation，metabolic acidosis，hypothermia，this paper has reviewed the development mechanism of hemorrhagic brain injury occured after traumatic brain injury.

Traumatic brain injury；Progressive hemorrhage intracranial；Research progress

R651.15

A

1674-4721（2015）05（b）-0021-04

2015-01-19本文編輯：衛(wèi)軻）

張彥娜（1990-），女，2013級神經(jīng)外科學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)外科顱腦損傷

▲通訊作者