王凱樂(lè) 黃細(xì)蓮 錢申賢

出血性疾病在臨床上比較常見(jiàn)，其發(fā)生率約占血液病患者的1/3。但先天性出血性疾病發(fā)病率較低，為少見(jiàn)甚至罕見(jiàn)疾病，且患者臨床表現(xiàn)不盡相同，部分患者無(wú)明確家族史或平時(shí)無(wú)明顯出血傾向，大多數(shù)患者未能得到及時(shí)準(zhǔn)確診斷和正規(guī)治療?，F(xiàn)報(bào)道浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院血液科收治的3例凝血因子缺乏癥患者，以供臨床參考。

例1男，26歲。因“外傷致左下肢疼痛伴活動(dòng)受限半天”于2015年7月24日收治入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院。入院查體：生命體征平穩(wěn)，心肺聽(tīng)診無(wú)殊，腹平軟，無(wú)壓痛，患肢呈明顯縮短畸形，活動(dòng)受限，患側(cè)大腿腫脹明顯，局部壓痛及軸向叩擊陽(yáng)性。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、腎病等病史，否認(rèn)抗凝藥物攝入史，既往無(wú)出血史及輸血史，父母非近親結(jié)婚，均體健，亦無(wú)出血史。X線片顯示：左股骨干骨折。實(shí)驗(yàn)室檢查示血常規(guī)：WBC 4.5×109/L，RBC 4.2×1012/L，Hb 117 g/L，PLT 198×109/L。凝血功能：PT34.7 s（正常范圍為11～14 s），APTT 28.3 s（正常范圍 24～40 s），TT 17.2 s（正常范圍 14～21 s），F(xiàn)ib 2.01 g/L（正常范圍 2.0～5.9 g/L），國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值3.44（正常范圍為0.8～1.4），凝血因子Ⅶ活性為21%，其余凝血因子均在正常范圍，血漿糾正試驗(yàn)可糾正患者凝血異常。肝功能、腎功能、電解質(zhì)、自身抗體檢測(cè)均無(wú)異常。診斷：凝血因子Ⅶ缺乏。明確診斷后予輸注新鮮冰凍血漿400 ml，后患者凝血功能明顯改善；為防止術(shù)中出血，術(shù)前予以輸注凝血酶原復(fù)合物排除手術(shù)禁忌證后行骨科手術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后恢復(fù)良好，無(wú)出血表現(xiàn)，出院后每周復(fù)查凝血功能，曾復(fù)查凝血因子Ⅶ活性為26%，隨訪1年無(wú)出血。

例22女，26歲。因“停經(jīng)38周，發(fā)現(xiàn)凝血功能異常24周”于2016年6月15日入本院?；颊咴?4周時(shí)外院查凝血功能示APTT 56 s，多次復(fù)查凝血功能均提示APTT 50 s以上，凝血因子活性檢測(cè)示凝血因子Ⅺ活性5%。既往體健，無(wú)明顯出血表現(xiàn)，否認(rèn)家族性遺傳病史，否認(rèn)肝炎史，否認(rèn)藥物過(guò)敏史。入院查體：一般狀況好，全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染，心肺聽(tīng)診無(wú)殊，脾臟觸診不滿意，雙下肢不浮腫。產(chǎn)科檢查示：骨盆外測(cè)量：26cm-29cm-19cm-9cm，宮高34 cm，腹圍96 cm，先露頭，胎心143次/min，無(wú)宮縮，肛查未查。輔助檢查示血常 規(guī) ：WBC 8.2 ×109/L，Hb 110 g/L，PLT 216×109/L。凝血功能：PT13.4 s，APTT52.1 s，TT 16.3 s，凝血因子Ⅺ活性3.8%，其余凝血因子均在正常范圍，血漿糾正試驗(yàn)可糾正患者凝血異常。肝功能、腎功能、電解質(zhì)、自身抗體檢測(cè)均無(wú)異常。入院后組織血液科、產(chǎn)科、麻醉科、兒科等多學(xué)科會(huì)診討論終止妊娠時(shí)機(jī)和方式，并診斷“先天性凝血因子Ⅺ缺乏”。術(shù)前予以患者輸注新鮮冰凍血漿及凝血酶原復(fù)合物，將凝血因子Ⅺ維持在25%～50%且APTT達(dá)正常范圍，經(jīng)家屬及患者同意后行子宮下段剖宮產(chǎn)手術(shù)，胎兒順利娩出，產(chǎn)后無(wú)窒息，術(shù)

中出血不多，嚴(yán)密縫合切口。術(shù)后給予患者間斷輸注新鮮冰凍血漿并監(jiān)測(cè)APTT及凝血因子Ⅺ水平，切口無(wú)滲血，陰道出血亦不多，一般情況好，術(shù)后第9天復(fù)查APTT 48.6 s，切口愈合良好出院。出院后1個(gè)月內(nèi)多次復(fù)查APTT均在50 s以上，未見(jiàn)明顯出血。

例3男，15歲。因“發(fā)現(xiàn)凝血功能異常2個(gè)月余”于2016年7月12日入本院?；純?016年4月因摔傷前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查體見(jiàn)左膝關(guān)節(jié)腫脹明顯，皮膚黏膜無(wú)新鮮出血點(diǎn)及瘀點(diǎn)、瘀斑，既往無(wú)乙肝結(jié)核等病史。左側(cè)膝關(guān)節(jié)MRI提示左側(cè)膝關(guān)節(jié)半月板損傷，明確診斷后擬行左膝半月板縫合術(shù)，術(shù)前凝血檢查示PT 13.5 s，APTT 79 s。當(dāng)時(shí)無(wú)牙齦出血，無(wú)鼻出血，無(wú)腹痛、頭痛，無(wú)皮膚出血等，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)皮疹，予血漿糾正試驗(yàn)提示凝血異?？杉m正，補(bǔ)充血漿后予以手術(shù)治療，術(shù)后患者恢復(fù)良好，未見(jiàn)明顯出血。因患者凝血異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議前往本院行進(jìn)一步檢查。入院查體未見(jiàn)明顯異常。否認(rèn)家族性遺傳病史。血常規(guī)檢查示：WBC 4.2×109/L，Hb 117g/L，PLT 197×109/L。凝血功能檢查：PT 14.6 s，APTT 102.3 s，行血漿糾正試驗(yàn)：將正常人混合血漿與患者血漿 1∶1混合后立即檢測(cè) APTT，結(jié) 果為40.8 s，1∶1混合孵育2 h后APTT為44.30 s，分別孵育2 h后再 1∶1混合，APTT為 48.4 s。凝血因子Ⅻ活性12.6%，其余凝血因子均在正常范圍。肝腎功能、甲狀腺功能、肝炎系列指標(biāo)均正常范圍。自身抗體及抗磷脂抗體陰性。診斷：凝血因子Ⅻ缺乏。因患者無(wú)明顯出血及栓塞表現(xiàn)，建議出院后密切隨訪。討論 先天性出血性疾病是一組涉及到7種凝血因子缺乏的疾病，包括凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ以及遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。

凝血因子Ⅶ是維生素K依賴性凝血因子，主要由肝臟合成。凝血因子Ⅶ屬于外源性凝血系統(tǒng)，組織損傷后釋放組織因子，凝血因子Ⅶ與組織因子結(jié)合會(huì)迅速被活化的凝血因子Ⅹ激活為活化凝血因子Ⅶ，并與之構(gòu)成活化凝血因子Ⅶ-組織因子復(fù)合物，進(jìn)而激活凝血因子Ⅹ、凝血因子Ⅱ，最終形成纖維蛋白。凝血因子Ⅶ缺乏的發(fā)病率約1/50萬(wàn)，約18%的患者與近親婚配有關(guān)，由Alexander等[1]于1951年首次報(bào)道。凝血因子Ⅶ缺乏可導(dǎo)致出血，以牙齦、鼻出血為主，無(wú)關(guān)節(jié)、肌肉等深部組織出血。實(shí)驗(yàn)室檢查以PT延長(zhǎng)和凝血因子Ⅶ活性降低，同時(shí)APTT及其他凝血因子活性在正常范圍內(nèi)為特點(diǎn)。臨床上凝血因子Ⅶ缺乏有獲得性和先天性兩種，獲得性凝血因子Ⅶ缺乏有著明顯的出血傾向，而先天性凝血因子Ⅶ缺乏，即使是嚴(yán)重缺乏，也不一定有相應(yīng)的出血表現(xiàn)[2]。獲得性凝血因子Ⅶ缺乏主要與肝臟疾病、維生素K吸收不足和口服抗凝藥等原因有關(guān)。先天性凝血因子Ⅶ缺乏是一種常染色體不完全隱性遺傳的出血性疾病，男女均可發(fā)病。Takamiya等[3]報(bào)道第339位上絲氨酸被半胱氨酸替代引起凝血因子Ⅶ缺乏。一般認(rèn)為，先天性凝血因子Ⅶ缺乏的患者純合子和復(fù)合雜合子基因突變，其凝血因子Ⅶ活性為1%～5%，而單純雜合子凝血因子Ⅶ活性一般為16%～32%，雜合子通常無(wú)癥狀，而純合子或純合子復(fù)合雜合子則有出血癥狀[4]。獲得性凝血因子Ⅶ缺乏的治療以改善肝功能、補(bǔ)充維生素K、停用抗凝藥為主，而先天性凝血因子Ⅶ缺乏目前無(wú)根治性治療方法，主要予輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物或重組人活化凝血因子Ⅶ制劑。若患者需接受大型手術(shù)，一般認(rèn)為，血漿中凝血因子Ⅶ活性提高到20%便可達(dá)止血目的[5]。

凝血因子Ⅺ缺乏又稱為血友病C，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/100萬(wàn)，由Rosenthal等[6]于1953年首次報(bào)道。凝血因子Ⅺ由肝細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成并分泌，不依賴維生素K，是一種絲氨酸蛋白酶原，凝血因子Ⅺ可被凝血酶或活化凝血因子Ⅻ通過(guò)不同機(jī)制激活，轉(zhuǎn)化為活化凝血因子Ⅺ，參與內(nèi)源性凝血途徑并抑制纖維蛋白溶解[7-8]。凝血因子Ⅺ缺乏大部分是因?yàn)槟蜃英铣蓽p少所致，極少數(shù)是由凝血因子Ⅺ功能異常引起。凝血因子Ⅺ缺乏的患者具有出血傾向，但大多數(shù)無(wú)自發(fā)性出血，多表現(xiàn)為創(chuàng)傷或手術(shù)后出血。凝血因子Ⅺ缺乏的孕婦在孕前及孕期常無(wú)明顯出血表現(xiàn)，對(duì)妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響，多表現(xiàn)為產(chǎn)后出血。目前對(duì)凝血因子Ⅺ缺乏患者采用的最常見(jiàn)治療方法是輸注新鮮冰凍血漿[9]。故一旦確診為凝血因子Ⅺ缺乏，可在患者出血時(shí)輸注新鮮冰凍血漿，一般小劑量血漿即可見(jiàn)效。若行大手術(shù)，應(yīng)將凝血因子Ⅺ水平提高到50%以上[10]。在術(shù)后2～3 d的繼發(fā)性出血者亦可間斷輸注血漿，便可達(dá)止血目的。

凝血因子Ⅻ又稱Hageman因子，由肝臟合成并分泌，是內(nèi)源性凝血途徑的啟動(dòng)因子?；罨蜃英鼏?dòng)內(nèi)源性凝血途徑，同時(shí)也參與纖溶途徑的激活、補(bǔ)體的活化和炎癥反應(yīng)。遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏的患者大多因APTT延長(zhǎng)而就診，無(wú)出血表現(xiàn)，反而有顯著的抑制血栓形成的傾向[11-12]。多項(xiàng)觀察數(shù)據(jù)表明凝血因子Ⅻ在血栓形成過(guò)程中會(huì)促進(jìn)凝塊的形成[13]。有學(xué)者認(rèn)為這與某些物質(zhì)致使凝血因子Ⅻ自身活化（如血小板聚磷酸鹽、細(xì)胞外RNA和/或動(dòng)脈壁膠原的暴露）有關(guān)[14]。近些年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為凝血因子Ⅻ在纖溶過(guò)程中的作用遠(yuǎn)大于其在內(nèi)源性凝血途徑中的作用。目前國(guó)內(nèi)對(duì)凝血因子Ⅻ的研究多在心腦血管疾病方面[15-16]。盡管凝血因子Ⅻ參與血栓形成的機(jī)制尚不明確，但研究表明凝血因子Ⅻ缺乏對(duì)于抗血栓形成的作用是肯定的。如果凝血因子Ⅻ缺乏確實(shí)可對(duì)抗血栓形成且不增加出血并發(fā)癥的發(fā)生，則可使凝血因子Ⅻ成為一種理想的抗栓藥物靶點(diǎn)[17-18]。凝血因子Ⅻ缺乏是一種常染色體隱性遺傳性疾病，一項(xiàng)關(guān)于350例特發(fā)性深靜脈血栓的調(diào)查表明，與對(duì)照組相比，雜合凝血因子Ⅻ缺乏并沒(méi)有增加血栓的發(fā)生率[19]。凝血因子Ⅻ缺乏的患者一般不會(huì)出現(xiàn)出血表現(xiàn)，無(wú)需治療，只需定期隨訪。

凝血因子Ⅶ、Ⅺ、Ⅻ缺乏較罕見(jiàn)，患者通常無(wú)自發(fā)性出血表現(xiàn)，目前無(wú)根治的辦法，治療上主要是輸注血漿、凝血酶原復(fù)合物或人重組凝血因子。該病常為家族性遺傳性疾病，由于3例患者均無(wú)明顯異常家族史，未進(jìn)行基因檢測(cè)，故是否可確診為遺傳性凝血因子缺乏癥還需進(jìn)一步驗(yàn)證。