許婷+呂少娃+李琳+李永吉

摘要：目的 分析制備山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片。方法：提取帽兒山山核桃仁中的鞣質(zhì)提取物，制備成胃內(nèi)漂浮片，通過正交試驗篩選最佳制備工藝，并對漂浮時間及溶出度等指標進行考察。結(jié)果：胃內(nèi)漂浮片最佳工藝條件應為A2B2C3，所制備的山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片的漂浮性能良好，且符合釋放要求。結(jié)論：通過將山核桃仁鞣質(zhì)提取物成功制備成胃內(nèi)漂浮片，值得推廣使用。

關鍵詞：山核桃仁鞣質(zhì)；胃內(nèi)漂浮片；質(zhì)量評價

中圖分類號： R94 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）06（b）-0000-00

胃內(nèi)漂浮型片[1-3]是根據(jù)流體動力學平衡原理（HBS）設計，服用后在胃內(nèi)環(huán)境的作用下體積膨脹，導致其表觀密度小于胃內(nèi)容物密度而在胃液中呈漂浮狀態(tài)，或是在胃內(nèi)體積迅速膨脹，以至無法通過幽門，從而滯留在胃中的釋藥系統(tǒng)[4]。胃內(nèi)滯留型緩釋制劑可使藥物在胃部或緩緩經(jīng)過十二指腸獲得充分的局部作用或吸收時間，對于一些在胃及十二指腸吸收或產(chǎn)生局部作用的藥物，有利于充分發(fā)揮藥效，提高生物利用度。本課題通過將山核桃仁鞣質(zhì)提取物制備成胃內(nèi)漂浮片，具體見下文。

1儀器與試劑

Dionex高效液相色譜儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）；Welchrom C18色譜柱（上海月旭科技有限公司）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；DP30單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；沒食子酸標準品（中國食品藥品檢定研究院含量，89.9%，批號：110831-201204）；AB-8型大孔吸附樹脂（天津波鴻樹脂科技有限公司）；聚丙烯酸樹脂IV （天津市光復科技發(fā)展有限公司）；微晶纖維素（MCC，安徽山河藥用輔料股份有限公司）；十八醇（上海晶純試劑有限公司）；羥丙甲基纖維素（HPMC k4m ，山東聊城安信化工有限公司）；山核桃采自哈爾濱市郊帽兒山，由哈爾濱商業(yè)大學藥學院金哲雄教授鑒定為山核桃。

1.1 山核桃仁中鞣質(zhì)的提取工藝

取烘干后的帽兒山山核桃仁50 g與3倍量70%丙酮溶液混合充分搗碎后，回收濾液，將濾渣重復提取兩次，合并提取液，減壓回收丙酮后加水溶解。加入3倍量的乙酸乙酯溶液，充分混勻靜置分層后，收集上層萃取液。分別用2倍量和1倍量乙酸乙酯各按上法重復操作各1次，合并3次操作所得的萃取液，于40 ℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收乙酸乙酯，直至溶劑揮干后得黃色粉末，均勻粘附于容器內(nèi)壁。取少量蒸餾水輕輕振搖使溶解，轉(zhuǎn)移至50 mL棕色容量瓶中4 ℃冷藏備用；收集上述萃取過程中所棄去的下層液至分液漏斗中，再加入3倍量的水飽和正丁醇溶液，震蕩混勻后靜置分層，收集上層正丁醇層萃取液。分別用2倍量和1倍量水飽和正丁醇溶液各按上法重復操作1次，合并3次操作所得的萃取液，于60 ℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收正丁醇，直至溶劑揮干后得無正丁醇味的黃色粉末，將所得粉末用少量蒸餾水溶解并與乙酸乙酯層混合均勻，將萃取物定容于50 mL 容量瓶中，過Ab-8柱（直徑0.5 cm、高10 cm）分別以2倍柱體積純水和40%甲醇進行洗脫，得到洗脫液，得到去除有機溶劑及水后的粉末備用。

1.2 山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片的處方工藝研究

1.2.1 山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片的制備工藝

取適量聚丙烯酸樹脂IV、十八醇分別研碎成粉后過100銅篩，與微晶纖維素102、HPMC混合均勻后，加入2.5項下方法制得的山核桃仁鞣質(zhì)凍干粉末與淀粉的混合物。將所得粉末充分混合后過100目篩加入適量的硬脂酸鎂，采用粉末直接壓片法制備山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片。

1.2.2 處方篩選和工藝研究

選用聚丙烯酸樹脂IV、HPMC占片重的百分含量和壓片壓力三個因素，各因素下設高、中、低三個水平。采用L9（34）正交試驗表篩選最佳處方。以漂浮時間與12 h差的絕對值為指標，要求差值應小于1。

表1-1 輔料用量因素水平表

水平 因 素

壓力kg HPMC% 聚丙烯酸樹脂IV%

1 6 10 5

2 7 15 10

3 8 20 15

表1-2 L9（34）正交試驗設計表

實驗號 因素 漂浮時間偏差h

壓力kg HPMC% 聚丙烯酸樹脂IV%

1 1 1 1 3

2 1 2 2 1.5

3 1 3 3 2.5

4 2 1 2 2

5 2 2 3 0

6 2 3 1 1

7 3 1 3 1.5

8 3 2 1 2.5

9 3 3 2 4

K1 2.333 2.167 2.167

K2 1.000 1.333 2.500

K3 2.667 2.500 1.333

R 1.667 1.167 1.167

表 1-3 方差分析表

方差來源 偏差平方和 自由度 F比 F臨界值 顯著性

A 4.667 2 1.697 4.460 0.045*

B 2.167 2 0.778 4.460 0.177

C 2.167 2 0.778 4.460 0.177

誤差 11.00 8

由結(jié)果可知，最佳工藝條件應為A2B2C3，即打片壓力為7 kg，聚丙烯酸樹脂IV用量為占片重的15%，即75 mg/片。HPMC用量為占片重的15%，即75 mg/片。

1.3 山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片的體外評價

1.3.1 漂浮時間的考察

取1.2.1項下方法制備的山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片6片，分別放入溶出儀的轉(zhuǎn)籃中，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，轉(zhuǎn)籃底部離圓底燒杯內(nèi)底部的距離為25 mm，轉(zhuǎn)速80 r/min，溫度37℃，溶出介質(zhì)0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL，記錄胃內(nèi)漂浮片漂浮時間。結(jié)果顯示，所制備的山核桃仁鞣質(zhì)胃內(nèi)漂浮片的漂浮性能良好，能夠始終保持漂浮狀態(tài)達12 h，可以達到試驗預期要求。endprint