李 桐，李 利

里爾黑變病發(fā)病機制與治療研究進(jìn)展

李 桐，李 利

李 桐

里爾黑變病（Riehl's melanosis）為一種灰褐色皮膚色素沉著性疾病。既往研究表明該病主要與接觸化學(xué)物質(zhì)有關(guān)，故該病亦被稱為色素性接觸性皮炎或色素性化妝品皮炎。目前對里爾黑變病的病因研究及治療方案均尚欠明確，該文就里爾黑變病的發(fā)病病因、機制學(xué)研究、鏡下形態(tài)學(xué)及治療學(xué)進(jìn)展作概要綜述。

里爾黑變??；皮炎，接觸性，色素性；皮炎，化妝品；發(fā)病機制；治療

[J Pract Dermatol, 2015, 8(6):446-448]

里爾黑變?。≧iehl's melanosis）為一種色素性損容性疾病，以快速進(jìn)展的灰褐色皮膚色素沉著為主要表現(xiàn)。該病由Riehl于20世紀(jì)初期首次報道，由于當(dāng)時正處于一戰(zhàn)時期，里爾黑變病曾一度被認(rèn)為與戰(zhàn)爭時期營養(yǎng)缺乏有關(guān)；然而，隨著戰(zhàn)爭的結(jié)束及一系列類似病例的繼續(xù)出現(xiàn)，至20世紀(jì)70年代后，更多學(xué)者認(rèn)為本病為一種特殊類型的接觸性皮炎，且多與接觸化妝品相關(guān)，因而又將本病稱為色素性接觸性皮炎（pigmented contact dermatitis）或色素性化妝品皮炎[1]。里爾黑變病常見于中年深色膚質(zhì)女性，多分布于面頸曝光部位，亦可有口唇黏膜受累[2]。皮損常為灰黑、灰褐色至紫褐色斑片，略呈網(wǎng)狀，上覆微細(xì)粉狀鱗屑，可有特征性粉塵樣外觀。與常見的接觸性皮炎不同的是，本病患者以進(jìn)行性色素沉著為主要臨床表現(xiàn)，在病程中多無主觀癥狀，或僅表現(xiàn)為輕微紅斑、瘙癢及燒灼感；且去除明確接觸性致敏原后，皮損緩解所需時間更長，可達(dá)數(shù)月至數(shù)年之久。目前學(xué)界對里爾黑變病的病因研究及治療方案均尚欠明確，本文就里爾黑變病的發(fā)病機制、鏡下形態(tài)學(xué)及治療學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和綜述。

1 里爾黑變病的病因及可能發(fā)病機制

1.1 病因探討

目前認(rèn)為里爾黑變病最主要的病因為接觸特殊變應(yīng)原所致，其中主要包括香水類、化妝品及紡織品等。國外學(xué)者運用不同系列的斑貼試驗，如歐洲標(biāo)準(zhǔn)系列、化妝品系列、香料系列等，對里爾黑變病患者進(jìn)行檢測，目前已發(fā)現(xiàn)一些較為確切的可引起色素性接觸性皮炎的變應(yīng)原[3,4]。Ebihara和Nakayama[5]總結(jié)了引起該病常見的變應(yīng)原成分，紡織系列如甲醛、水銀、CH3566（一種洗衣粉增白劑）、偶氮染料（Azo dye），化妝品系列如D&C紅31、苯偶氮-2-萘酚（Phenyl-azo-2-naphthol, PAN）、染發(fā)劑、苯胺染料、印度眉心粉（Kumkum），香料系列如葵子麝香（Musk ambrette）、水楊酸芐酯（Benzyl salicylate）、依蘭油（Ylang-ylang oil）、茉莉油、檀香木油、檸檬油等。國外既往文獻(xiàn)認(rèn)為患者皮損多數(shù)由皮膚直接接觸上述變應(yīng)原引起。但在我國，在報道的皮膚黑變病病例中，不少患者發(fā)病與職業(yè)環(huán)境暴露有關(guān)，如長期接觸瀝青揮發(fā)物[6]、橡膠粉塵[7]、石油及其分餾產(chǎn)品[8]、紡織品染料氣霧等，故該類疾病又被稱為職業(yè)性黑變病。從本質(zhì)來看，職業(yè)性黑變病與所暴露和接觸的環(huán)境化合物有關(guān)，故亦可歸屬于色素性接觸性皮炎這一范疇。

除了接觸外源性變應(yīng)原以外，亦有學(xué)者指出里爾黑變病可能與扁平苔蘚及自身免疫性疾病相關(guān)。Seike等[9]曾報道1例同時罹患扁平苔蘚和里爾黑變病的患者，指出兩者可能有共同的內(nèi)源性變應(yīng)原參與發(fā)病。事實上，兩種疾病在組織病理學(xué)上的確具有一些相似性，包括基底細(xì)胞液化變性、色素失禁及膠樣小體等，但由于相關(guān)研究太少，目前尚無法得出更多結(jié)論。此外，Miyoshi和Kodama[10]報道了1例并發(fā)干燥綜合征的里爾黑變病樣改變的患者，且對其進(jìn)行了相應(yīng)變應(yīng)原斑貼試驗，未發(fā)現(xiàn)特殊陽性結(jié)果，作者指出引起黑變病的變應(yīng)原可能來自于自身抗體anti-SSA（anti-Sj?gren's-syndrome-related antigen A）。Wang和 Xu[11]對里爾黑變病患者進(jìn)行皮膚鏡鏡下觀察時也發(fā)現(xiàn)存在類似盤狀紅斑特征的“毛囊周圍白暈”現(xiàn)象。因此，是否有更多自身免疫性因素參與里爾黑變病發(fā)病值得進(jìn)一步探討。

其他既往被認(rèn)為可能與里爾黑變病發(fā)病相關(guān)的因素，如營養(yǎng)不良、微量元素缺乏等，目前并沒有確鑿的研究結(jié)果予以證實。例如我國王文嶺分析了28例皮膚黑變病的患者，檢測其血清微量元素含量，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)血清銅、鐵、鈣、鎂、鋅未見明顯異常[12]。1.2 發(fā)病機制

目前里爾黑變病發(fā)病機制尚不明確，有關(guān)該病發(fā)病機制研究也較局限。已有的研究多集中在PAN上。Imokawa等[13]運用豚鼠皮膚展開研究，比較了中波紫外線（UVB）、補骨脂素長波紫外線（PUVA）照射及PAN致敏3種不同方式導(dǎo)致的皮膚色素沉著，發(fā)現(xiàn)由PAN致敏后的色素沉著與前兩者有明顯區(qū)別，體現(xiàn)在發(fā)生色素沉著的時間顯著延遲，且組織病理上表現(xiàn)出色素失禁現(xiàn)象。進(jìn)一步研究顯示，用常見的接觸性變應(yīng)原致敏豚鼠皮膚，包括引起接觸性皮炎的經(jīng)典化合物二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene，DNCB），以及曾報道于里爾黑變病中的PAN、羥基香茅醛（hydroxycitronella）、水楊酸芐酯、依蘭油、茉莉花油，結(jié)果發(fā)現(xiàn)致敏豚鼠皮膚在再次接觸PAN、羥基香茅醛、茉莉花油及依蘭油第14天后出現(xiàn)明顯色素沉著，至第40天達(dá)到高峰，且組織病理上可見與里爾黑變病相符的多巴陽性細(xì)胞增多及色素失禁現(xiàn)象；相反，在接觸DNCB的部位，盡管在初期局部表現(xiàn)出明顯過敏反應(yīng)如紅斑、水腫，但至后期則未出現(xiàn)色素沉著現(xiàn)象，組織病理上亦無相應(yīng)特征[14]。Imokawa等[15]進(jìn)一步比較了由PAN及DNCB分別致敏的豚鼠皮膚提取物對體外黑素細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)PAN致敏的皮膚提取物有促進(jìn)黑素細(xì)胞增生及DNA合成的作用；該提取物后被證實為生長相關(guān)癌基因GRO-α（growth-related oncogene α）編碼的蛋白產(chǎn)物，并通過激活PKC（protein kinase C）通路參與黑素細(xì)胞生長及代謝過程[16]。以上研究表明，相較經(jīng)典接觸性皮炎，里爾黑變病對應(yīng)的變應(yīng)原可能存在特殊的機制，通過旁分泌或自分泌途徑改變局部黑素細(xì)胞微環(huán)境，影響黑素細(xì)胞增生及代謝過程。

值得注意的是，在新近有關(guān)接觸性皮炎的研究中，皮膚變態(tài)反應(yīng)早期對變應(yīng)原的識別問題逐漸受到重視。表皮內(nèi)角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞及真皮內(nèi)樹突狀細(xì)胞等表面均可表達(dá)模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs），如Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）。變應(yīng)原可通過間接或直接的方式激活上述模式識別受體從而啟動下游一系列炎性反應(yīng)，導(dǎo)致皮膚變態(tài)反應(yīng)發(fā)生[17]。由于里爾黑變病也屬于特殊類型的接觸性皮炎，因此，黑變病皮損內(nèi)表達(dá)PRR的細(xì)胞，尤其是表皮內(nèi)黑素細(xì)胞及真皮內(nèi)噬黑素細(xì)胞，可能在識別上述變應(yīng)原過程中發(fā)揮一定作用，并參與黑變病的發(fā)病過程。

2 里爾黑變病鏡下特征

2.1 組織病理學(xué)特征

里爾黑變病在光鏡下的特征主要包括明顯的基底細(xì)胞液化變性，色素失禁及真皮乳頭層噬黑素細(xì)胞浸潤，但通常表皮中缺乏接觸性皮炎常見的海綿水腫。多巴染色示基底層多巴陽性的黑素細(xì)胞有所增加，表明較正常皮膚而言，里爾黑變病表皮內(nèi)具有更多酪氨酸酶活性的黑素細(xì)胞[18]。Fontana-Mason染色也示基底層黑素顆粒增加，但與正常皮膚相比，顆粒層及棘層的黑素顆粒則有所減少[18]。此外，免疫組化染色顯示皮損處與色素合成、轉(zhuǎn)運密切相關(guān)的指標(biāo)如c-kit及蛋白酶激活受體2（protease-activated receptor 2, PAR-2）表達(dá)升高，提示里爾黑變病皮損內(nèi)色素合成及轉(zhuǎn)運均存在異常[19]。Park等針對皮損中的噬黑素細(xì)胞進(jìn)行CD68（與巨噬細(xì)胞相關(guān)）和XIIIa（與真皮樹突細(xì)胞相關(guān)）的免疫組化染色，結(jié)果提示皮損中噬黑素細(xì)胞多數(shù)為XIIIa+細(xì)胞，這與既往認(rèn)為噬黑素細(xì)胞主要來源于巨噬細(xì)胞的觀點有所不同[20]

2.2 透射電子顯微鏡下特征

在電鏡下，皮損處的基底層黑素細(xì)胞大小、形態(tài)基本正常，但細(xì)胞內(nèi)可見豐富的線粒體、高爾基體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，且Ⅲ、Ⅳ級黑素小體明顯增加，提示黑素細(xì)胞功能活躍[18]。皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)黑素顆粒較正常皮膚中少，且Nagao和Iijima[21]觀察到黑素細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞的間隙增寬，提示黑素細(xì)胞中黑素小體向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)運的過程可能存在受阻。電鏡下還常見膠樣小體和淀粉樣物質(zhì)形成。

2.3 皮膚鏡下特征

皮膚鏡是近年來興起的一種用以觀察各類皮損形態(tài)的新技術(shù)，對于評價色素性疾病有其獨特的優(yōu)勢。Wang等[11]運用皮膚鏡觀察了15例里爾黑變病患者的皮損，在所有皮損中均觀察到了假網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（pseudonetwork）和灰色點狀顆粒結(jié)構(gòu)（grey dots/ granules），該現(xiàn)象與疾病組織學(xué)中色素失禁現(xiàn)象相吻合；皮損亦常見毛囊周圍白暈（perifollicular whitish halo），其與組織學(xué)中毛囊周圍纖維化高度相關(guān)。此外，與其他色素性疾病不同的是，里爾黑變病皮損中可觀察到“面粉樣”鱗屑，該特征為本病獨有的皮膚鏡下表現(xiàn)。

2.4 皮膚三維CT

皮膚三維CT作為近年來新興的無創(chuàng)性皮膚影像學(xué)技術(shù)，其成像結(jié)果與傳統(tǒng)組織病理切片具有較好的一致性，目前已成熟應(yīng)用于色素性疾病的診斷和鑒別。Wang和Xu[11]運用皮膚CT對里爾黑變病皮損進(jìn)行評估，影像上可見真皮乳頭環(huán)結(jié)構(gòu)欠清，提示基底層液化變性現(xiàn)象；乳頭內(nèi)較多橢圓至星狀肥大的、折光度高的噬黑素細(xì)胞；而表皮內(nèi)棘層及顆粒層均無色素增加。

3 里爾黑變病的治療現(xiàn)狀

里爾黑變病目前尚無明確的治療方案。盡管目前并無可靠證據(jù)顯示該病與光敏反應(yīng)或光毒作用明確相關(guān)，但鑒于患者皮損處黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性較高，故紫外線刺激可能可加重色素沉著，因此防曬對于此類患者而言十分重要。對于有可疑物質(zhì)接觸史的患者，避免變應(yīng)原或遠(yuǎn)離職業(yè)暴露環(huán)境亦相當(dāng)關(guān)鍵。既往針對該病的治療以抑制黑素細(xì)胞活性的藥物為主，如大量維生素C、硫代硫酸鈉注射，以及外用氫醌霜或超氧化物歧化酶霜劑等。國內(nèi)有學(xué)者報道認(rèn)為單獨外用維A酸軟膏或與還原型谷胱甘肽聯(lián)合[22]，或口服維胺酯聯(lián)合外用丁酸氫化可的松[23]，可增加里爾黑變病的療效。近年來隨著美容激光技術(shù)的成熟，已開始將其應(yīng)用于里爾黑變病的治療領(lǐng)域。Li等[24]運用強脈沖光（intense pulsed light，IPL）治療了6例里爾黑變病患者，以半邊臉自身對照進(jìn)行研究，經(jīng)過8～10次照射后患者治療側(cè)色素沉著明顯減淡，而對照測色素沉著也有一定程度減輕；治療后皮損處組織病理結(jié)果也可見表皮內(nèi)黑素顆粒及真皮內(nèi)噬黑素細(xì)胞明顯減少。此外Q開關(guān)1064 nm Nd: Yag激光治療里爾黑變病也取得良好的治療效果[25-27]。但今后還尚需更大型的臨床試驗用于證實上述治療方案的有效性。

4 展望

里爾黑變病是一種臨床上亟待解決的色素性毀容性疾病，目前該病的發(fā)病機制和治療方法均認(rèn)知尚淺。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，分別針對接觸性皮炎和色素性疾病的領(lǐng)域均存在更先進(jìn)的研究技術(shù)和方法，如局部黑素細(xì)胞微環(huán)境中生長因子間相互作用網(wǎng)絡(luò)，皮膚屏障對變應(yīng)原的識別模式，無創(chuàng)檢測對疾病嚴(yán)重度的評價等，這些思路將有助加深對里爾黑變病的進(jìn)一步理解與認(rèn)知。

[1] Rorsman H. Riehl's melanosis [J]. Int J Dermatol, 1982, 21(2):75-78. [2] Ido T, Nishikawa M, Kiyohara T, et al. Pigmented contact cheilitis from dipentaerythritol fatty acid ester [J]. Contact Dermatitis, 2008, 59(2):117-118.

[3] Nath AK, Thappa DM. Kumkum-induced dermatitis: an analysis of 46 cases [J]. Clin Exp Dermatol, 2007, 32(4):385-387.

[4] Trattner A, Hodak E, David M. Screening patch tests for pigmented contact dermatitis in Israel [J]. Contact Dermatitis, 1999, 40(3): 155-157.

[5] Ebihara T, Nakayama H. Pigmented contact dermatitis [J]. Clin Dermatol, 1997, 15(4):593-599.

[6] 于洪仁, 曹春燕, 趙莉莎, 等. 職業(yè)性黑變病2例報告 [J]. 中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 21(4):236.

[7] 彭茜, 何祥金, 黃丹, 等. 職業(yè)性皮膚黑變病1例報道 [J]. 職業(yè)衛(wèi)生與病傷, 2014, 29(3):229-30.

[8] 王辛. 52例職業(yè)性皮膚病臨床分析 [J]. 中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 28(2):106-7.

[9] Seike M, Hirose Y, Ikeda M, et al. Coexistence of Riehl's melanosis and lichen planus [J]. J Dermatol, 2003, 30(2):132-134.

[10] Miyoshi K, Kodama H. Riehl's melanosis-like eruption associated with Sjogren's syndrome [J]. J Dermatol, 1997, 24(12):784-786.

[11] Wang L, Xu AE. Four views of Riehl's melanosis: clinical appearance, dermoscopy, confocal microscopy and histopathology [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2014, 28(9):1199-1206.

[12] 王文嶺, 楊蓉婭. 28例皮膚黑變病例臨床、病理和診斷研究 [J]. 實用皮膚病學(xué)雜志, 2011, 4(1):9-11.

[13] Imokawa G, Kawai M, Mishima Y, et al. Differential analysis of experimental hypermelanosis induced by UVB, PUVA, and allergic contact dermatitis using a brownish guinea pig model [J]. Arch Dermatol Res, 1986, 278(5): 352-362.

[14] Imokawa G, Kawai M. Differential hypermelanosis induced by allergic contact dermatitis [J]. J Invest Dermatol, 1987, 89(6): 540-546.

[15] Imokawa G, Yada Y, Okuda M. Allergic contact dermatitis releases soluble factors that stimulate melanogenesis through activation of protein kinase C-related signal-transduction pathway [J]. J Invest Dermatol, 1992, 99(4):482-488.

[16] Imokawa G, Higuchi K, Yada Y. Purification and characterization of an allergy-induced melanogenic stimulating factor in brownish guinea pig skin [J]. J Biol Chem, 1998, 273(3):1605-1612.

[17] Kaplan DH, Igyártó BZ, Gaspari AA. Early immune events in the induction of allergic contact dermatitis [J]. Nat Rev Immuno, 2012, 12(2):114-124.

[18] 孟慧敏, 李利. 黑素細(xì)胞和噬黑素細(xì)胞在里爾黑變病中的結(jié)構(gòu)與分布 [J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 2011, 25(4):250-254.

[19] 賀中華, 劉宏業(yè), 白潔, 等. 里爾黑變病患者皮損中C-kit和蛋白酶激活受體-2表達(dá)水平的研究 [J]. 中國藥物與臨床, 2015, 15(6): 771-773.

[20] Park JY, Kim YC, Lee ES, et al. Acquired bilateral melanosis of the neck in perimenopausal women [J]. Br J Dermatol, 2012, 166(3): 662-665.

[21] Nagao S, Iijima S. Light and electron microscopic study of Riehl's melanosis. Possible mode of its pigmentary incontinence [J]. J Cutan Pathol, 1974, 1(4):165-175.

[22] 王雅芳, 李英弟. 還原型谷胱甘肽聯(lián)維A酸軟膏治療里爾黑變病療效觀察 [J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 33(12):1242-1243.

[23] 鐘宇眉. 維胺酯膠囊聯(lián)合丁酸氫化可的松乳膏治療職業(yè)性黑變病療效觀察 [J]. 皮膚性病診療學(xué)雜志, 2011, 18(2):118-129.

[24] Li YH, Liu J, Chen JZ, et al. A pilot study of intense pulsed light in the treatment of Riehl's melanosis [J]. Dermatol Surg, 2011, 37(1):119-122.

[25] Chung BY, Kim JE, Ko JY, et al. A pilot study of a novel dual--pulsed 1064 nm Q-switched Nd: YAG laser to treat Riehl's melanosis [J]. J Cosmet Laser Ther, 2014, 16(6):290-292.

[26] Smucker JE, Kirby JS. Riehl melanosis treated successfully with Q-switch Nd:YAG laser [J]. J Drugs Dermatol, 2014, 13(3):356-358. [27] On HR, Hong WJ, Roh MR. Low-pulse energy Q-switched Nd:YAG laser treatment for hair-dye-induced Riehl's melanosis [J]. J Cosmet Laser Ther, 2015, 17(3):135-138.

Research advances of pathogenesis and treatment of Riehl's melanosis

LI Tong，LI Li
Department of Dermatology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Riehl's melanosis is a type of pigmented disease, characterized by brown-greyish pigmentation on the skin. Previous studies have indicated its association with chemical contactants, thus it is also named as pigmented contact dermatitis or pigmented cosmetic dermatitis. Today, the pathogenesis and treatment of Riehl's melanosis still remains unclear. This article reviews and summarizes recent advances of pathogenesis and treatment of the disease, mainly focusing on its morphology, etiology, mechanisms and clinical trials.

Riehl's melanosis；Dermatitis，contact，pigmented；Dermatitis，cosmetic；Pathogenesis；Therapy

R758.22

A

1674-1293(2015)06-0446-03

2015-09-28

2015-11-07）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150613

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科（李桐，李利）

李桐，醫(yī)學(xué)博士，講師，研究方向：皮膚衰老，色素性疾病，E-mail: dermatologytoa412@126.com

李利，E-mail: lily2058@126.com