趙建夫，　徐　萌(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510632)

Treatment of hepatocellular carcinoma with CIK cell therapy combined with mini-invasive TACE

ZHAO Jian-fu，XU Meng( Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510632，China.E-mail: xumengjinan@ yahoo.com)

CIK細胞免疫聯(lián)合TACE微創(chuàng)治療原發(fā)性肝癌的研究進展*

趙建夫，徐萌△
(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510632)

原發(fā)性肝癌(即肝細胞癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。因其發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，絕大多數(shù)患者在確診時已是晚期，手術(shù)切除率低，治療主要依賴局部射頻消融、動脈栓塞治療、生物治療及分子靶向治療等非手術(shù)治療。其中經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞( transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、經(jīng)皮冷循環(huán)微波凝固等微創(chuàng)治療已成為晚期HCC患者的首選方法，但Kim等［1］研究發(fā)現(xiàn)TACE常常難以使其滋養(yǎng)血管完全栓塞，且TACE治療后患者免疫功能下降，易導(dǎo)致殘留的腫瘤組組織復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此就如何鞏固TACE術(shù)后治療效果，抑制腫瘤復(fù)發(fā)、減少轉(zhuǎn)移，延長患者生存期和提高患者生活質(zhì)量是肝癌治療的難點。細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞( cytokine-induced killer cell，CIK cell)療法已成為晚期腫瘤治療的手段之一，對腫瘤細胞具有高效的殺傷作用，并能清除患者體內(nèi)殘留的腫瘤細胞、減少復(fù)發(fā)，已成為治療惡性腫瘤的手段之一。而TACE等微創(chuàng)治療聯(lián)合CIK細胞治療即可提高微創(chuàng)治療后的治療效率、有效延長患者的生存時間，又可提高患者的生活質(zhì)量。本文就HCC中CIK細胞免疫治療聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療的現(xiàn)狀及最新進展加以綜述。

1　原發(fā)性肝癌TACE治療的臨床治療進展

1.1TACE治療的基礎(chǔ)肝臟獨有雙重血液供應(yīng)特點，正常肝細胞20%～30%的血液供應(yīng)來自肝動脈，70%～85%來自門靜脈，而HCC 90%～95%的血液供應(yīng)源于肝動脈，5%～10%源于門靜脈，因此阻斷肝動脈即可阻斷肝癌大部分的血液供應(yīng)引發(fā)癌組織缺血性壞死，從而為肝癌的TACE治療提供了理論基礎(chǔ)。

1.2TACE上個世紀80年代，Yamada等［2］根據(jù)肝癌的血供特點，首創(chuàng)了TACE術(shù)。TACE是將導(dǎo)管選擇性插入到腫瘤供血動脈并注入化療藥物和栓塞劑起到區(qū)域化療和動脈栓塞雙重作用。其中栓塞劑攜帶的化療藥物有特殊滯留作用，可緩慢釋放達到延長化療藥物作用時間，且局部給藥濃度高、療效快，可高效、持久地殺傷肝癌細胞使肝癌細胞缺血、壞死、凋亡［3］，并可以減少藥物的全身毒副作用［4］。TACE是無法手術(shù)切除的中晚期肝癌患者首選治療方法，主要適用于瘤體較大、結(jié)節(jié)較多或不能切除的病例［5］。另外經(jīng)導(dǎo)管肝段/肝亞段動脈栓塞術(shù)( transcatheter hepatic segment/subsegment artery embolization，THSAE)不僅可減少化療栓塞范圍，避免患者肝功能受損，還可以使直徑較小的肝癌(一般小于4 cm)壞死。其機制可能是栓塞劑由遠端肝動脈流入病變周圍的末梢門靜脈，引起門靜脈栓，從而使合并有肝硬化的小肝癌患者經(jīng)THSAE治療后生存時間明顯延長［6-7］。

1.3超選擇TACE( ultra-selective TACE)Ultra-selective TACE是高壓下將栓塞劑聯(lián)同化療藥物通過使用超微導(dǎo)管注入肝癌周圍終末肝動脈，達到周圍終末肝動脈栓塞，目的是在肝癌局部達到較高的血藥濃度，形成局部肝癌組織梗死。據(jù)報道使用ultra-selective TACE術(shù)后肝癌局部1年的復(fù)發(fā)率為7. 9%，2年的復(fù)發(fā)率為17. 7%［8］。Miyayama等［9］指出，當(dāng)對患者行ultra-selective TACE術(shù)后，再行肝癌外科手術(shù)術(shù)后行病理檢查發(fā)現(xiàn)，肝癌組織及局部周圍肝組織發(fā)生了壞疽現(xiàn)像，說明ultra-selective TACE術(shù)不僅可殺死肝癌細胞還可防止癌細胞發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。

1.4球囊閉塞TACE由于肝臟的解剖結(jié)構(gòu)特點，通過肝癌組織末梢微動脈的血壓逐漸降低和血流量進一步減少，使注入肝微動脈的栓塞劑和化療藥物隨著流動緩慢的血流進入癌組織的量進一步減少，從而降低了TACE術(shù)的臨床療效。為解決之一問題，Irie等［10］首次提出球囊閉塞TACE，球囊閉塞TACE是通過球囊封閉肝臟局部微動脈，高壓力將栓塞劑和藥物注射到腫瘤組織，使局部達到較高的藥物濃度。只有當(dāng)局部微動脈的壓力低于64 mmHg才是球囊閉塞TACE的治療指證。

1.5TACE聯(lián)合微波治療經(jīng)皮穿刺微波凝固治療法( percutaneous microwave coagulation therapy， PMCT)是利用微波電場原理造成局部組織高溫固化，凝固腫瘤周圍血管，快速殺死癌細胞［1］。與超聲引導(dǎo)治療相比，PMCT在CT指導(dǎo)下具有更多的優(yōu)點［11］，特別是在使用TACE治療后，由于碘油的堆積，在影像下，可使腫瘤病灶更易與其它組織區(qū)分開來。此外當(dāng)腫瘤組織太小，用一般的影像學(xué)檢查不能非常清楚腫瘤的位置，PMCT可以根據(jù)磁共振成像結(jié)果進行聚集CT引導(dǎo)穿刺治療，從而降低了治療的“盲點”，從而使CT引導(dǎo)下穿刺治療沒有“盲區(qū)”。但微波刀頭只能凝固為球形，對較大或形狀不規(guī)則的肝癌不易治療徹底，并且腫瘤內(nèi)血管豐富，行PMCT治療時可帶走大部分熱量，可降低病灶內(nèi)的溫度，導(dǎo)致凝固不徹底。因此TACE序貫PMCT可阻塞肝癌供血動脈，降低肝血流的冷卻效應(yīng)［12］，還可因癌組織TACE術(shù)產(chǎn)生炎性水腫，增加癌細胞的熱敏感性，擴大PMCT凝固范圍［13］。另外TACE還可使較大的病灶縮小，有利于PMCT治療。而PMCT也可減少TACE治療后存活的癌細胞，減小了TACE治療次數(shù)，降低因反復(fù)TACE治療對正常肝組織的損害，所以PMCT可增加TACE療效，兩者具有互補性。Yang等［14］發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予患者用TACE法治療后，序貫PMCT治療，可使全部患者的肝癌壞疽。Seki等［15］的臨床實驗指出，TACE序貫PMCT治療可延長患者的生存時間。另外Xu等［16］也證明TACE聯(lián)合PMCT微創(chuàng)治療簡單有效，不良反應(yīng)較小，因此對于年齡大，且肝功能較差且不能手術(shù)治療的患者，TACE聯(lián)合PMCT是一個首選的微創(chuàng)治療方法。

2 CIK細胞治療與原發(fā)性肝癌

2.1CIK細胞的生物學(xué)特性CIK細胞是患者外周血單個核細胞(來自自體或異體的外周血、臍帶血或骨髓等)體外經(jīng)多種細胞因子共同誘導(dǎo)而獲得的一種新型抗腫瘤免疫活性細胞群體，其效應(yīng)細胞是以CD3+、CD4+、C8+和D56+細胞為主的異質(zhì)細胞群。在腫瘤細胞免疫過程中，T淋巴細胞和NK細胞在免疫監(jiān)視、殺傷靶細胞及免疫調(diào)節(jié)方面具有關(guān)鍵作用。CIK細胞膜表面有T細胞的表面標(biāo)志CD3和NK細胞的表面標(biāo)志CD56，故既有T細胞的細胞毒，也有NK細胞的非主要組織相容性復(fù)合體( major histocompatibility complex，MHC)限制性殺傷腫瘤細胞的特點，且CIK細胞具有體外增殖快、殺瘤活性強、抗腫瘤譜廣、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，成為腫瘤生物治療研究熱點［17-18］。CIK細胞治療為晚期不宜手術(shù)或無法承受放療、化療不良反應(yīng)的患者開辟了新途徑，已成為常規(guī)抗腫瘤治療的有效補充。

2.2 CIK細胞治療原發(fā)性肝癌進展肝癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與機體免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)，過繼細胞免疫治療對抑制HCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要作用。近年來，隨著分子生物學(xué)和細胞免疫學(xué)的發(fā)展，肝癌過繼細胞免疫治療［5］已經(jīng)漸漸應(yīng)用于臨床，并取得了良好療效，其中以CIK細胞為主的抗腫瘤免疫治療以其獨特的優(yōu)勢，成為近年來的研究熱點。

多數(shù)研究表明CIK細胞在治療肝癌方面具有良好的應(yīng)用前景。Sangiolo等［19］報道CIK細胞體外增殖后具有顯著抗肝癌細胞的活性。當(dāng)患者自身CIK細胞回輸后患者外周血中CD3+/CD8+、CD3+/ CD56+和CD3+/CD25+細胞的比例增高，并可持續(xù)在較高的水平，另外外周血中CD1+/CD2+細胞的比例也顯著升高，從而可以證明CIK細胞可通過直接殺傷腫瘤細胞和提高機體免疫功能兩方面抑制肝腫瘤細胞的增殖，因而對于不能手術(shù)、術(shù)后和放化療后的患者，CIK細胞治療可作為一輔助治療方案延長患者生存期。Pan等［20］對410例外科術(shù)后的HCC患者是否進行CIK細胞治療進行比較研究，發(fā)現(xiàn)204例患者接受至少4周期的CIK治療后其5年的生存率明顯高于未用細胞CIK細胞治療組。Hui等［21］報道肝癌根治性切除術(shù)后輔以CIK細胞治療隨機對照試驗，結(jié)果表明CIK細胞治療組的無疾病生存率明顯高于未輔以CIK細胞治療組，并且可延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另外，國外也有研究得出了相似的結(jié)論，該文獻對150例肝癌患者術(shù)后細胞治療進行臨床實驗，CIK細胞治療組無明顯不良反應(yīng)，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率較未用CIK細胞治療組的復(fù)發(fā)率下降了18%，結(jié)果表明輔助CIK細胞治療方法能夠降低術(shù)后肝癌患者的復(fù)發(fā)率，延長患者的無復(fù)發(fā)生存時間［22］。

3原發(fā)性肝癌中CIK細胞免疫治療聯(lián)合TACE微創(chuàng)治療

目前肝癌患者生存時間短，確診時絕大多數(shù)已為晚期，隨著病情的進展，多數(shù)患者伴有腹水、疼痛、惡液質(zhì)等，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴重下降，且肝癌是一種免疫相關(guān)的腫瘤［23］，患者在免疫應(yīng)答和啟動免疫應(yīng)答方面都存在著缺陷，而TACE等微創(chuàng)術(shù)后使患者的抗腫瘤免疫功能進一步下降，再加上因側(cè)支循環(huán)的重建和細胞的多藥耐藥成腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。因此在TACE微創(chuàng)治療的基礎(chǔ)上必須聯(lián)合其他輔助治療方法以鞏固治療效果、降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和逆轉(zhuǎn)肝癌的多藥耐藥以延長患者的生存期。而CIK細胞具有提高患者機體免疫力、清除患者體內(nèi)微小殘留病灶、降低腫瘤和發(fā)率和延長患者生存時間和提高患者生活質(zhì)量的作用，可以對化療多重耐藥的腫瘤細胞株亦有殺傷作用等特點［24］，因此為CIK細胞聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療肝癌提高臨床療效打下了理論基礎(chǔ)。

先前大量的臨床隨機對照實驗表明，與TACE治療組相比，CIK細胞聯(lián)合TACE組治療HCC的半年、1年和2年的生存率明顯高于對照組，見表1。

因此CIK細胞改善患者行TACE治療的預(yù)后，其機制可能為通過提高機體免疫力對TACE術(shù)后殘留的微小肝癌組織有殺傷作用: ( 1)促進機體分泌大量的細胞因子如白細胞介素2、干擾素等，為CD4+、CD3+、CD56+、CD8+等細胞產(chǎn)生同源二聚體蛋白，發(fā)揮抗腫瘤作用［34］; ( 2)促進腫瘤細胞表面受體與淋巴細胞功能相關(guān)抗原1/細胞間黏附分子1等結(jié)合并分泌BIL酯酶顆粒從而起到直接殺傷腫瘤細胞的作用［35］; ( 3) CIK細胞有效升高CD3+CD4+和CD56+等具有殺傷腫瘤活性的細胞毒性T效應(yīng)細胞［36］。Ma等［37］的meta分析結(jié)果表明CIK細胞和TACE聯(lián)合組可顯著延長患者的無病存活率，提高患者中位生存率、腫瘤抑制率和總體效應(yīng)，進一步分析顯示聯(lián)合治療組較TACE單一治療組可下調(diào)患者血清中乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV)和甲胎蛋白( alpha-fetoprotein，APF)水平，同時顯著升高CD4+/ CD8+和CD3+/CD4+T淋巴細胞比例。Ma等［38］在另一篇文獻中提出當(dāng)CIK細胞作為TACE術(shù)后HCC的輔助治療方法不僅可降低患者血清中AFP和HBV-DNA水平，防止短期HCC復(fù)發(fā)和延長患者的生存時間，而且還可提高HCC患者的細胞免疫力，進而抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。Chen等［39］對9項隨機對照實驗進行meta分析時也得出了相似的結(jié)論，CIK細胞聯(lián)合TACE治療組的半年生存率和2年生存率明顯高于TACE治療組，并在患者無疾病進展期和總生存期方面均長于TACE治療組，這表明CIK細胞聯(lián)合TACE可提高患者的總的生存率，使患者的總體愈后佳。因肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化背景，TACE也可加重肝硬化，導(dǎo)致部分患者最后死于嚴重肝硬化及肝功能障礙等并發(fā)癥［40］。而Chen等［39］對患者的AFP水平及肝功能影響進行分析顯示CIK細胞聯(lián)合TACE治療后可明顯降低患者的AFP、ALT和AST水平。表明TACE術(shù)后行CIK細胞治療可改善伴有肝硬化患者的肝功能。另外先前的研究證實肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是提高治療后生存率的重要障礙，其中免疫系統(tǒng)受到抑制是肝癌治療后復(fù)發(fā)的原因之一，CD4+/CD8+細胞比值是機體免疫狀態(tài)的中心環(huán)節(jié)［41］。在免疫系統(tǒng)中CD4+/CD8+細胞比例的變化與腫瘤的增長呈負相關(guān)，隨癌細胞的增殖發(fā)展呈降低趨勢。CD8+細胞增多是引起細胞免疫力損害的基礎(chǔ)，當(dāng)CD4+細胞減少，CD4+/CD8+比值下降時易引起腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸［42-43］。所以在轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)患者血清中CD4+細胞水平及CD4+/ CD8+比值明顯下降，而CD8+細胞水平明顯上升。而在Chen等［39］的meta分析結(jié)果中顯示，CIK細胞聯(lián)合TACE治療組患者血清中CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比例與TACE治療組相比明顯升高，而CD8+水平明顯降低，因此可以說明聯(lián)合TACE和CIK細胞治療可提高患者的免疫功能，抑制癌細胞的免疫逃逸。郝明志等［25］對146例不能手術(shù)切除的肝癌患者研究分析發(fā)現(xiàn)，輔以CIK細胞免疫治療，可以大大提高TACE對肝癌的療效，延長TACE術(shù)后肝癌患者無進展生存期和總生存期。Huang等［30］對TACE單獨及與CIK細胞聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，CIK細胞聯(lián)合TACE治療也可延長患者的總生存期和無進展生存期，防止TACE術(shù)后肝癌患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，由于病人分組非隨機性，關(guān)于改善生活質(zhì)量的結(jié)論有待研究。但在Li等［44］的meta分析文獻中指出，TACE聯(lián)合CIK細胞治療HCC與單一TACE治療組相比不僅可延長患者的生存時間，而且還明顯提高患者的生活質(zhì)量。另外加上CIK細胞又有增殖速度快，抗腫瘤活性強，副作用小，對化療多重耐藥的腫瘤細胞株亦有殺傷用等特點，使HCC患者行TACE術(shù)聯(lián)合CIK細胞治療有著很好的臨床應(yīng)用效果［17］。國內(nèi)徐永茂等［45］的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)聯(lián)合免疫細胞治療大肝癌有效、安全、能改善患者的免疫功能、生活質(zhì)量和中位生存，可延長患者的生存期。

表1　納入實驗患者的臨床基本信息Table 1.Clinical information of patients in the eligible trials

總而言之，CIK細胞聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療既能直接作用于肝癌瘤體，又能清除體內(nèi)殘存的HCC細胞，還能提高患者術(shù)后機體整體免疫力，逆轉(zhuǎn)肝癌的多藥耐藥，使患者肝功能好轉(zhuǎn)，改善HCC患者的生活質(zhì)量，延長生存期，抑制復(fù)發(fā)，因此CIK細胞聯(lián)合TACE等微創(chuàng)治療HCC有著良好的應(yīng)用前景。

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［ABSTRACT］Transcatheter arterial chemoembolization ( TACE) has become an important way to treat hepatocellular carcinoma ( HCC).TACE can kill HCC cells directly.Cytokine-induced killer ( CIK) cell therapy improves immunity.CIK sequential therapy combined with TACE improves treatment safety，efficacy，the quality of life and long-term outcome for the HCC patients.This review summarizes the status and latest progress of CIK cell therapy combined with TACE in the treatment of HCC.

Treatment of hepatocellular carcinoma with CIK cell therapy combined with mini-invasive TACE

ZHAO Jian-fu，XU Meng
( Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510632，China.E-mail: xumengjinan@ yahoo.com)

［關(guān)鍵詞］經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù);微創(chuàng)治療;細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞;肝細胞癌

［KEY WORDS］Transcatheter arterial chemoembolization; Mini-invasive treatment; Cytokine-induced killer cells; Hepatocellular carcinoma

［中圖分類號］R735. 7

［文獻標(biāo)志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.07.033

通訊作者△Tel: 020-38688909; E-mail: xumengjinan@ yahoo.com

*［基金項目］國家自然科學(xué)基金資助項目( No.81273814) ;廣東省重大新藥創(chuàng)制重大科技專項資助項目( No.2013A022100031)

［收稿日期］2015-01-15［修回日期］2015-03-06

［文章編號］1000-4718( 2015)07-1334-06