魏琦 綜述 胡系偉 審校

（貴陽醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽550004）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［1］。因COPD導(dǎo)致的住院治療已成為衛(wèi)生資源的重大負(fù)擔(dān)，然而COPD的高病死率，不僅僅歸因于肺部組織的病變，更來源于COPD相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)及并發(fā)癥如，動(dòng)脈血管硬化、惡病質(zhì)、肌肉功能萎縮、冠心病以及骨質(zhì)疏松癥［2］。

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種單位體積內(nèi)骨量減少，以骨的微結(jié)構(gòu)退化為特征，使骨的脆性增加的一種全身性骨骼疾?。?］。骨質(zhì)疏松患者可出現(xiàn)全身不明原因的疼痛、駝背、抽筋、身高變矮等臨床癥狀也很多見，最嚴(yán)重癥狀可導(dǎo)致骨折［4－5］。骨質(zhì)疏松癥在COPD患者中很常見，由于COPD患者病程長、肺通氣功能障礙、活動(dòng)量減少、使用糖皮質(zhì)激素等因素，常易并發(fā)OP，約9%～69%的COPD患者有不同程度的骨量減低［6］。現(xiàn)將COPD與OP的關(guān)系報(bào)告如下。

1 COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的病理過程

近年來，有研究［3］表明慢性阻塞性肺疾病患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病率高于同齡健康人。但COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松的病理過程并不為人所熟知。研究［7］表明，COPD患者血清骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）水平與骨密度相關(guān)。OPG是骨質(zhì)減少的一種抗化劑，它減少骨的再吸收，對骨質(zhì)產(chǎn)生保護(hù)［8］。RANKL刺激蝕骨過程中多種細(xì)胞因子的構(gòu)成和激活［9］。OPG是一種起源于脂肪細(xì)胞的鎮(zhèn)靜蛋白，作為一種感受器競爭抑制RANKL的作用［9］。有研究［9］證實(shí) OPG、RANKL的血清水平的改變與COPD急性發(fā)作的頻率和呼吸道損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，也與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。關(guān)于COPD患者骨密度改變，文獻(xiàn)［10－11］的兩項(xiàng)研究得出了尚不十分明確的結(jié)論：（1）COPD患者腰椎骨質(zhì)疏松與血循環(huán)中RANKL濃度相關(guān)聯(lián)，但與OPG血清濃度關(guān)系不大；（2）OPG是導(dǎo)致輕度COPD患者髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵，但不會(huì)導(dǎo)致腰椎骨質(zhì)改變。因此RANKL和OPG的血清水平的不平衡是COPD患者骨質(zhì)疏松的主要發(fā)病機(jī)制，而RANKL與OPG的不平衡則極有可能為COPD誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)所激發(fā)［12］。

2 COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的影響因素

關(guān)于高齡、吸煙史、呼吸困難的嚴(yán)重程度、急性加重的頻率、冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病史、肺功能檢查、炎性因子等影響因素對COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)病率的影響的研究結(jié)果顯示［8］：（1）年齡、吸煙史、呼吸困難嚴(yán)重程度、急性加重頻率均與骨密度減低呈正相關(guān)。同時(shí)，冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病均可加重骨密度降低程度。（2）在骨質(zhì)疏松的患者中，同時(shí)罹患高血壓病的比例為最低，證明高血壓對骨質(zhì)改變影響不大［8］。（3）結(jié)合對COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松的患者肺功能檢查研究結(jié)果表明：骨質(zhì)疏松的患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1／用力肺活量（FVC）值均明顯降低；殘氣量（RV）／肺總量（TLC）則較高?？紤]與肺部氣道阻塞程度相關(guān)，氣道阻塞嚴(yán)重的患者易并發(fā)骨質(zhì)疏松。（4）中性粒細(xì)胞、C－反應(yīng)蛋白及其他炎性因子的血清含量與COPD患者骨密度值無明顯相關(guān)。

以上提及的高齡、肺功能降低、呼吸困難進(jìn)行性加重等因素均可導(dǎo)致COPD患者對體力活動(dòng)無法耐受。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者運(yùn)動(dòng)受限的原因中，由于腿部肌肉乏力而減少運(yùn)動(dòng)的患者比因?yàn)楹粑щy減少運(yùn)動(dòng)的患者更多，故COPD患者運(yùn)動(dòng)量減少除了因?yàn)闅獾罁p傷導(dǎo)致的氣流受限引起的勞力性呼吸困難之外，另一個(gè)重要原因是骨骼肌的功能障礙；此外，COPD患者持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)，可通過TNF－α、IL－6等炎癥因子導(dǎo)致組織缺氧從而抑制蛋白合成、減少肌肉I類纖維合成、氧化應(yīng)激這3種途徑削弱COPD患者的肌肉功能［13］。文獻(xiàn)［14］認(rèn)為，骨的代謝平衡主要由肌肉所產(chǎn)生的機(jī)械負(fù)荷調(diào)節(jié)，這種機(jī)械負(fù)荷作用于骨骼產(chǎn)生的應(yīng)變對成骨細(xì)胞具有重要的刺激作用，可促使成骨細(xì)胞不斷地在原位形成新骨，從而增加骨量，這種刺激一旦減弱既可增加骨吸收，又可減少骨形成，最終形成骨質(zhì)疏松。

COPD患者的骨質(zhì)疏松很大程度上也來源于藥物的副作用。老年COPD患者因病程長，病程中又可反復(fù)發(fā)生呼吸道感染及急性加重，且隨病情進(jìn) 展，急性加重愈為頻繁，為緩解小氣道痙攣，減輕炎癥反應(yīng)，多有反復(fù)全身性或吸入性糖皮質(zhì)激素使用病史。長期使用糖皮質(zhì)激素可引起骨骼肌疾病，并隱匿地導(dǎo)致上下肢肌群的功能障礙，且無論間歇短期大劑量應(yīng)用還是長期中等劑量應(yīng)用都有類似作用。從而直接或間接地影響著COPD患者的骨量改變。

3 COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防

COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療應(yīng)從調(diào)節(jié)飲食開始，充足的鈣攝入，首選奶和奶制品；適量攝入蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是骨基質(zhì)的基本成分，是骨代謝不可缺少的物質(zhì)，應(yīng)保證充分?jǐn)z入［15］。而且蛋白質(zhì)可促進(jìn)鈣的吸收和儲(chǔ)存，但過量攝入會(huì)促進(jìn)鈣的排泄。適量攝入磷，合理的鈣磷比例有利于鈣的利用和減慢骨鈣丟失，但磷酸鹽過多會(huì)引起骨鹽丟失。多食新鮮蔬菜水果也能促進(jìn)鈣的吸收。戒煙、限酒、少喝咖啡，經(jīng)常戶外活動(dòng)，均為有效預(yù)防骨質(zhì)疏松的手段。

骨質(zhì)疏松的藥物干預(yù)包括骨吸收抑制類、骨形成促進(jìn)類及骨礦化類藥物三大類。骨吸收抑制劑可以減少骨量進(jìn)一步的丟失：降鈣素通過抑制破骨細(xì)胞生物活性和減少破骨細(xì)胞數(shù)量而抑制骨吸收，可有效降低骨轉(zhuǎn)換率并增加骨量，降低骨質(zhì)疏松癥患者椎體骨折發(fā)生率［16］；雙膦酸鹽類藥物可選擇性結(jié)合在骨吸收的活躍部位，抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換減少骨量吸收，使骨骼的礦化更完全［17］；雌激素通過成骨細(xì)胞上的雌激素受體促進(jìn)骨細(xì)胞增殖，間接抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨量的丟失速度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，適用于女性患者［18］。骨形成促進(jìn)劑可促進(jìn)骨形成：甲狀旁腺素（PTH）對骨骼的作用具有雙重性，小劑量促骨形成，大劑量促進(jìn)骨吸收；氟化物為骨形成的有效刺激劑，可顯著增加骨密度，在一定條件下能使骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度恢復(fù)到正常水平［16］。骨礦化類藥物主要有維生素D及鈣劑，鈣劑不能代替抗骨吸收藥物，但是鈣劑和足量維生素D是任何有效防治骨質(zhì)疏松癥方案的重要組成。維生素D與每一種抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)用均可提高療效，用藥過程中需監(jiān)測血鈣。

COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松治療的必不可少的環(huán)節(jié)是積極治療原發(fā)病。目前臨床常用支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、止咳化痰藥三大類。支氣管舒張劑包括β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥及茶堿類藥，是現(xiàn)有控制癥狀的主要措施。長期吸入糖皮質(zhì)激素與支氣管舒張劑聯(lián)合使用可增加運(yùn)動(dòng)耐量、減少急性加重頻率、提高生活質(zhì)量。止咳化痰類則可針對患者咳嗽、咳痰癥狀對癥處理?；颊叻€(wěn)定期病情控制穩(wěn)定，可改善患者呼吸困難程度，減少急性加重發(fā)生次數(shù)，改善肺功能，進(jìn)而提高運(yùn)動(dòng)耐量，增加肌肉負(fù)荷，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

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