周蕾 徐繼平 綜述 楊衛(wèi)兵 審校

（遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院，貴州 遵義563000）

惡 性 胸 腔 積 液 （malignant pleural effusion，MPE）是指由腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)腫瘤所致的胸腔積液，即癌性胸腔積液，為晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，肺癌是其產(chǎn)生的首要原因，約占24%～42%［1］。MPE增長迅速不易控制，常常導致胸悶氣促、呼吸困難、肺不張、肺部感染等并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質量，甚至危及生命，不治療者中位生存期僅為3個月左右［2－3］。胸腔內給予化療藥物為目前常規(guī)的治療方案，雖可減少胸水生成但總體療效仍不理想。隨著腫瘤的生長、轉移依賴新生血管的形成這一理論的提出，以血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其靶向藥物的研究成為近年來的熱點。現(xiàn)報告如下。

1 VEGF與惡性胸腔積液產(chǎn)生機制的研究

生理狀況下，胸膜腔內存在少量的滑液，其產(chǎn)生和吸收處于動態(tài)平衡，任何加速其產(chǎn)生或減少其吸收的病理原因都會導致胸腔積液形成。目前，關于MPE發(fā)生、發(fā)展的機制尚未完全明確。主要有：（1）腫瘤細胞分泌的VEGF、MMPs等細胞因子，一方面增加了毛細血管網(wǎng)的通透性，另一方面引起腫瘤新生血管的生成，增加了毛細血管網(wǎng)的滲透面積，兩者共同作用引起血管滲透性增加；（2）腫瘤細胞阻塞了淋巴管，增加了淋巴液流體靜壓，使淋巴回流受阻，因而水和蛋白質吸收減少，潴留于胸膜腔。其中，腫瘤浸潤或轉移至胸腔后VEGF水平升高、進而其通過促進腫瘤新生血管生成以及血管通透性增高是惡性胸水形成的核心機制［4］。

VEGF是一種功能強大且能產(chǎn)生多種生物學效應的細胞因子，廣泛分布于人和動物體內的各個器官組織中。主要通過與血管內皮細胞上特異的酪氨酸激酶受體（Flt－1和KDR／－1）結合，發(fā)揮其生物學功能，包括促進血管生長、增加血管通透性、促進腫瘤轉移等。

VEGF作為目前已知的特性最高且作用最強的促血管生成素，能夠與血管內皮細胞上特異的酪氨酸激酶受體結合，發(fā)揮其促進血管生長增加的生物活性。有研究顯示惡性胸腔積液中VEGF的含量明顯高于良性胸腔積液，降低VEGF的表達可明顯減低抑制血管生成，減少惡性胸腔積液的生成。VEGF也是迄今發(fā)現(xiàn)作用最強的血管通透性促進劑。通過增加微靜脈和小靜脈的通透性，促進內皮細胞間質的膠原酶表達，引起血漿蛋白和纖維蛋白外滲至細胞外間隙，增強胸膜間皮細胞層的通透性，使胸腔積液的生成超過吸收，從而誘發(fā)惡性胸腔積液［5］。其作用強度相當于組胺的50 000倍以上［6］。有研究［5］發(fā)現(xiàn)惡性胸液中VEGF的增加與血管通透性增加成比例。Konig在先后兩項研究中發(fā)現(xiàn)，人類惡性胸膜間皮瘤較正常標本具有明顯高的腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD），在巨噬細胞、腫瘤細胞及其鄰近的微血管上存在著VEGF及其受體flt－1的共同表達，在VEGF表達與MVD增加之間存在著強相關性，推測腫瘤產(chǎn)生的VEGF可通過旁分泌途徑促血管新生，同時以自分泌途徑刺激自身生長，直至發(fā)生轉移。在惡性胸液的裸鼠模型中，重組VEGF能以劑量依賴形式增加血管通透性，并與惡性胸腔積液量增加成比例。

2 VEGF在惡性胸腔積液診斷及治療中的進展

2.1 協(xié)助MPE診斷 臨床工作中，胸腔積液的良惡性診斷對疾病的治療及預后具有重要意義，目前胸腔積液的良惡性鑒別方法主要為非侵入性檢測法（包括脫落細胞學檢查等），其敏感度僅為50%～60%。開胸胸膜活檢雖是確診惡性胸腔積液病因的金標準，但創(chuàng)傷較大［7］。越來越多的研究證實通過檢測胸水中VEGF的變化對MPE的診斷和預后有著重要意義，其在良性胸腔積液中含量明顯低于惡性胸腔積液，且該檢測方法具有操作簡單方便、創(chuàng)傷小、經(jīng)濟的優(yōu)點［8－10］。但是單純檢測 VEGF特異性較差，若與CEA、CA153、MMPs等因子聯(lián)合檢測，可明顯提高特異性［5，8］。有關VEGF對預后的關系尚無一致觀點，有研究［11－12］提示 VEGF可促使腫瘤細胞分泌各種蛋白酶進而幫助脫落的腫瘤細胞向遠處轉移，其含量與腫瘤體積大小治療效果及預后密切相關。康麗影等［13］報道，惡性胸腔積液患者胸腔灌注恩度聯(lián)合順鉑，胸水中VEGF表達較治療前明顯降低。但也有認為VEGF表達與肺癌患者年齡、腫瘤大小、殘余瘤多少以及化療方式無密切關系。

2.2 新興的生物－化療治療模式 以VEGF為靶點的抗血管生成治療以高效低毒、不易耐藥、與化療藥物相互協(xié)同作用的特點成為MPE胸腔灌注治療的研究熱點。多項研究表明恩度聯(lián)合化療可明顯提高療效，且不增加毒副反應，值得臨床推廣［12－13］。

腫瘤在體內生長達到2mm3以上時，須形成自身的血管網(wǎng)絡輸送營養(yǎng)才能繼續(xù)生長，抑制血管生成，切斷腫瘤營養(yǎng)供應，使其進入休眠狀態(tài)甚至死亡的方法稱為抗血管生成療法。重組人血管內皮抑素－恩度（rh－Endostatin，rh－ES）是一種新型的作用較強的血管內皮抑制劑，研究表明它能直接抑制血管內皮細胞增殖、遷移、分化，促進內皮細胞凋亡并對抗VEGF促新生血管形成和增加血管通透性的作用，且不易產(chǎn)生耐藥［14］。已有動物模型研究表明，胸腔內無論是給予表達血管內皮抑素的轉基因治療或是直接給予重組人血管內皮抑素都可以控制腔內腫瘤的生長，并能有效防止惡性胸腔積液的形成和再發(fā)，且與化療藥物具有協(xié)同作用［15］。可能原因是恩度除使現(xiàn)存腫瘤血管退化和抑制腫瘤血管再生外，還通過降低腫瘤內壓及使腫瘤血管正?；源龠M細胞毒藥物的滲透和分布［16］；且有研究［17］報道血管內皮抑素特異性的抑制毛細血管內皮細胞的增殖且呈劑量依賴性關系，其療效與治療后VEGF水平的降低值成正比［16］。

但是目前的研究和實踐仍然存在一些不足［16］：（1）基礎研究仍然較薄弱，只有少數(shù)學者開展了恩度治療惡性漿膜腔積液的動物以及細胞實驗。（2）恩度腔內給藥使用的劑量、頻率、療程尚無明確的標準，已有的文獻報道多為小樣本的臨床觀察，劑量上從15～60mg／次，以 60mg／次居多，頻率上從1次／3周 ～2次／周，但以1次／周居多；療程基本為2～4周期，當與化療藥物聯(lián)合腔內給藥時，有序貫應用也有同時給藥，各自依據(jù)其有限的臨床經(jīng)驗，缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。下一步需要組織多中心大協(xié)作，有目的、有計劃的開展前瞻性、隨機對照臨床研究，尋找恩度治療惡性漿膜腔積液的最佳用藥模式及劑量，用以指導和規(guī)范MPE臨床治療。

3 小 結

近年研究顯示，VEGF是目前已知特性最高且作用最強的促血管生成素及血管通透性促進劑。腫瘤浸潤或轉移至胸膜后VEGF水平升高、進而通過促進腫瘤新生血管生成以及血管通透性增高是惡性胸水形成的核心機制之一。這為臨床胸腔積液性質鑒別及MPE抗血管生成治療提供一定的參考依據(jù)。由于惡性胸腔積液形成機制的復雜性，很多問題尚未完全明確。如與MPE形成相關的其它因子作用以及其與VEGF的相互關系、VEGF表達與MPE抗血管生成治療效果及預后的相關性、恩度聯(lián)合化療治療惡性漿膜腔積液的最佳用藥模式、劑量、療程等問題需要進一步研究明確，以更多的循證依據(jù)指導規(guī)范MPE臨床治療，確保MPE的抗血管生成治療更加安全有效。

［1］ 張玉，尤慶山，孫迪，等.惡性胸腔積液綜合治療進展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2012，12（6）：3358－3361.

［2］ 馬少林，李潤浦，王艷麗，等.博萊霉素聯(lián)合白介素－2及凝血酶治療惡性胸腔積液的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2013，21（3）：557－559.

［3］ 周洋，黃河.洛鉑胸腔灌注聯(lián)合艾迪注射液治療惡性胸腔積液的臨床分析及其對血清VEGF的影響［J］.實用醫(yī)學雜志，2014，30（10）：1629－1632.

［4］ Stathopoulos GT，Sherrill TP，Karabela SP，et al.Hostderived interleukin－5promotes adenocarcinoma－induced malignant pleural effusion［J］.Am J Respir Crit Care Med，2010，182（27）：1273－1281.

［5］ 王鏡鑾，張正壽.VEGF、CEA、CA153聯(lián)合檢測在惡性胸腔積液中的診斷價值［J］.臨床肺科雜志，2011，16（4）：559－560.

［6］ 常影.簡述血管內皮細胞生長因子（VEGF）的研究進展［J］.中國民族民間醫(yī)藥，2010，65.

［7］ 張海濤.VEGF及Angiopoietin－2對惡性胸腔積液的診斷價值［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20（9）：1834－1836.

［8］ 韓素桂，黃彩云.聯(lián)合檢測CEA、VEGF含量對良惡性胸腔積液鑒別的臨床意義［J］.標記免疫分析與臨床，2010，17（6）：392－393.

［9］ 阮光強.胸水中VEGF、TNF－α的檢測對良惡性胸水的鑒別診斷意義［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2012，12（15）：2952－2958.

［10］ 方長清，姜躍峰.惡性胸腔積液中肺腺癌的EGFR、VEGF和P53的表達及分子生物學意義［J］.中國組織化學與細胞化學雜志，2014，23（2）：248－251.

［11］ Aggarwa I C，Somaiah N，Simon G.Antiangiogenic agents in the management of non－small cell lung cancer：where do we stand now and where are we headed［J］.Cancer BioI Ther，2012，13（5）：247－263.

［12］ Ma X，Yao Y.Recombinant Human Endostatin Endostar Suppresses Angiogenesis and Lymphangiogenesis of Maligant Pleural Effusion in Mice［J］.PLoS One，2012，7（12）：e53449.

［13］ 康麗影，高立明.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的臨床觀察［J］.臨床薈萃，2013，28（12）：1371－1373.

［14］ 王浩杰，劉東華.內皮抑素在癌性胸水診斷及治療中的研究進展［J］.科技信息，2014，10（7）：200－201.

［15］ 魏紅梅，秦叔逵.型重組人血管內皮抑制素（恩度）抗小鼠腹水瘤作用機制的體內外研究［N］.中國醫(yī)學論壇報，2010－9－16（B6）.

［16］ 姜子瑜，秦叔逵.重組人血管內皮抑素治療惡性漿膜腔積液的研究進展［J］.臨床腫瘤學雜志，2010，10（15）：937－943.

［17］ 邵佳甲，于音.體外構建內皮抑素基因真核表達載體抑制血管生成［J］.中國組織工程研究，2014，29（18）：4636－4641.