趙艾華 馮立

·綜述與講座·

順式阿曲庫銨的臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展

趙艾華 馮立

順式阿曲庫銨;藥代動(dòng)力學(xué);藥效動(dòng)力學(xué);研究進(jìn)展

順式阿曲庫銨(cisatracurium)是阿曲庫銨的10種同分異構(gòu)體之一，為順式旋光異構(gòu)體。它是近年來開發(fā)的一種新型的中時(shí)效非去極化肌松藥，肌松強(qiáng)度約為阿曲庫銨的4～5倍，而代謝產(chǎn)物N-甲基罌粟堿的生成量僅是阿曲庫銨的1/10。順式阿曲庫銨具有作用強(qiáng)、毒性小、恢復(fù)迅速、代謝不依賴器官功能狀態(tài)、對(duì)心血管影響小的特點(diǎn)，最接近理想的肌松藥，目前已安全的應(yīng)用于臨床麻醉。為了拓展其在臨床不同領(lǐng)域的使用，本文綜述了其在藥理及臨床應(yīng)用方面的研究進(jìn)展。

1 藥代動(dòng)力學(xué)

1.1 代謝途徑及代謝產(chǎn)物順式阿曲庫銨的體內(nèi)消除方式有三種途徑:第一種是Hofmann效應(yīng)，它是一種不依賴機(jī)體器官功能狀態(tài)而在血漿和組織中的降解方式，主要影響因素是機(jī)體的pH值和體溫［1］。第二種是器官依賴途徑:主要是在肝臟的非特異性酯酶水解。第三種是以原型藥物方式直接排除。順式阿曲庫銨降解的各種途徑中Hofmann效應(yīng)為主，占80%，酯酶水解占5%，原型經(jīng)腎排泄占15%［2］。順式阿曲庫銨的代謝產(chǎn)物主要是N-甲基四氫罌粟堿。它可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，引起癲癇發(fā)作、心動(dòng)過緩、低血壓等毒性反應(yīng)，是造成順式阿曲庫銨毒副作用的主要原因。雖然順式阿曲庫銨的肌松效能是阿曲庫銨的4～5倍，但N-甲基四氫罌粟堿的生成量卻很少，僅為阿曲庫銨的1/10［3］，因此，使用臨床劑量的順式阿曲庫銨不會(huì)產(chǎn)生明顯的N-甲基四氫罌粟堿的聚集，不會(huì)帶來明顯的毒副作用。

1.2 不同年齡的藥代動(dòng)力學(xué)成年患者的用藥一般以群體分析結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)［4］，即單次給予2～4倍ED95的順式阿曲庫銨后健康成人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是:血漿清除率(CL)為(4.7～5.7)ml·min-1·kg-1，穩(wěn)態(tài)分布容積(VDSS)為121～161 mg/kg，半衰期(T1/2β)為22～29 min［4］。在劑量為0.1～0.4 mg-1·kg-1(2～8倍ED95)范圍內(nèi)，其血漿清除率(CL)無明顯變化［5］。但在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意不同麻醉用藥對(duì)順式阿曲庫銨藥代動(dòng)力學(xué)的影響，以免肌松藥使用過量。對(duì)老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，順式阿曲庫銨的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)較成年患者降低約16%，這就致使老年患者神經(jīng)肌肉接頭處的血漿藥物峰值濃度降低，從而導(dǎo)致順式阿曲庫銨的起效時(shí)間延長［4］;另一項(xiàng)老年患者的研究中發(fā)現(xiàn)，順式阿曲庫銨的外周室分布容積增大，消除半衰期延長，從而導(dǎo)致使用相同劑量的順式阿曲庫銨時(shí)，老年患者表現(xiàn)為起效較慢，但最終肌松效應(yīng)與成年患者差異并不明顯［5］。另有研究發(fā)現(xiàn)，兒童給予0.1 mg/kg單次劑量順式阿曲庫銨的藥動(dòng)學(xué)參數(shù):血漿清除率(CL)為6.1～7.5)ml·min-1·kg-1，穩(wěn)態(tài)分布容積(VDSS)為176～238 ml/kg，比成年人明顯增大，因此順式阿曲庫銨在兒童起效時(shí)間比成人要短［2］?？傊?，年齡對(duì)順式阿曲庫銨的藥代動(dòng)力學(xué)有一定影響，主要通過表觀分布容積和穩(wěn)態(tài)分布容積來影響起效時(shí)間，但由于順式阿曲庫銨特殊的代謝方式，年齡對(duì)消除半衰期的影響很小。

1.3 肝、腎功能異常的藥代動(dòng)力學(xué)肝臟功能對(duì)多數(shù)藥物在體內(nèi)的代謝和消除起著很重要的作用。De Wolf等［6］研究表明:順式阿曲庫銨在肝功能異常的患者僅表現(xiàn)為表觀分布容積和血漿清除率輕度增高，這與體內(nèi)總含水量的分布發(fā)生改變，致使循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)藥物的濃度相對(duì)較低有關(guān)［7］。而消除半衰期和順式阿曲庫銨的自發(fā)恢復(fù)時(shí)間與肝功能正?；颊呦啾炔町悷o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)［8］。

腎臟是藥物代謝與排泄的主要器官，腎功能異常的患者常伴有貧血、代謝性酸中毒及水、電解質(zhì)紊亂等，這些都會(huì)影響麻醉藥物的吸收、分布和排泄。有研究發(fā)現(xiàn)［9］，腎功能不全患者應(yīng)用順式阿曲庫銨雖出現(xiàn)消除速率減慢，消除半衰期延長，恢復(fù)指數(shù)也延長，但無明顯臨床意義。原因是順式阿曲庫銨在體內(nèi)不依賴腎臟代謝，從而表現(xiàn)為腎功能衰竭對(duì)順式阿曲庫銨肌松效應(yīng)影響不大。

2 藥效動(dòng)力學(xué)

2.1 量效關(guān)系肌松藥量效關(guān)系研究的方法有累計(jì)劑量法和單次注射法，兩種研究方法在測(cè)定長效肌松藥量效關(guān)系時(shí)結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)中短效肌松藥用累積劑量法不能精確反映其量效關(guān)系。Amin等［10］采用單次注射法，建立了順式阿曲庫銨的量-效關(guān)系曲線，結(jié)果顯示Cis的ED50、ED95值分別是0.030 mg/kg、0.056 mg/kg。不同年齡、性別及藥物等對(duì)非去極化肌松藥的量效關(guān)系均有影響。研究顯示，兒童的ED95為(0.047±0.007)mg/kg，嬰兒的ED95為(0.043±0.009)mg/kg［11］。有關(guān)性別對(duì)順式阿曲庫銨量效關(guān)系的影響，觀點(diǎn)不一:石鴻金等［12］研究顯示，與男性相比，女性患者對(duì)順式阿曲庫銨更為敏感;而Adamus等［13］研究顯示性別對(duì)其量效關(guān)系沒有明顯影響。藥物方面，丙泊酚全憑靜脈麻醉下成人順式阿曲庫銨的ED95為0.056 mg/kg［14］。而氟烷、異氟烷等可使順式阿曲庫銨的作用增強(qiáng)15%～20%［15］，使用琥珀膽堿后，肌松最大作用起效時(shí)間縮短2 min，但不影響其作用時(shí)間與恢復(fù)過程。最近研究發(fā)現(xiàn)終末期腎病患者并發(fā)的周圍神經(jīng)病變常累及神經(jīng)肌肉接頭，采用單次注射法得出順式阿曲庫銨ED95為43.85 μg/kg，明顯低于神經(jīng)肌肉功能正?；颊逧D95 (54.55 μg/kg)，表明終末期腎病患者對(duì)順式阿曲庫銨敏感性增高［16］。

2.2 時(shí)效關(guān)系順式阿曲庫銨的起效時(shí)間和作用時(shí)間呈劑量依賴性，當(dāng)給予0.1 mg/kg(2倍ED95)時(shí)，起效時(shí)間是5.1 min，給予0.2 mg/kg(4倍ED95)時(shí)，起效時(shí)間是2.8 min，而給予0.4 mg/kg(8ED95)時(shí)起效時(shí)間是2 min，臨床肌松維持時(shí)間(T1值恢復(fù)至5%時(shí)間)隨著順式阿曲庫銨劑量增加而延長，有研究表明，分別靜注2倍ED95、3倍ED95和4倍ED95劑量的順式阿曲庫銨，臨床肌松維持時(shí)間分別為27.6 min、44.7 min和50.0 min。而恢復(fù)指數(shù)(25%至75%肌松恢復(fù))保持不變，與初始劑量無關(guān)，約為13 min，這表明順式阿曲庫銨的恢復(fù)預(yù)測(cè)性好，無論初始劑量是多少，追加給藥次數(shù)是多少，持續(xù)給藥時(shí)間是多長，只要肌松恢復(fù)至25%，13 min左右肌松作用基本消失，而無蓄積作用［17］。

2.3 給藥劑量與心血管反應(yīng)Imbeault等［2］研究表明，在全身麻醉誘導(dǎo)期間分別給予劑量為0.1、0.2、0.4 mg/kg(2～8倍ED95)劑量的順式阿曲庫銨，均不出現(xiàn)面部潮紅、心率增快和血壓下降等組胺樣反應(yīng)，說明順式阿曲庫銨無劑量依賴性的組胺釋放作用，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響輕微。Selcuk等［18］研究表明，對(duì)行腹部手術(shù)的患者無論是間斷靜注還是持續(xù)輸注順式阿曲庫銨，均未出現(xiàn)血漿組胺濃度增加、血流動(dòng)力學(xué)明顯改變及蕁麻疹等皮膚癥狀。

3 臨床應(yīng)用

3.1 氣管插管國內(nèi)外研究均推薦順式阿曲庫銨的氣管插管劑量為3倍ED95，即0.15 mg/kg［19-21］。這也是小兒麻醉誘導(dǎo)的適宜劑量。在起效時(shí)間和氣管插管條件方面比較3倍ED95均較2倍ED95為佳。

為縮短順式阿曲庫銨的起效時(shí)間，可采用加大劑量給藥法和預(yù)注給藥法。加大劑量雖可加速肌松起效，但同時(shí)肌松臨床作用時(shí)間也延長，通常每增加2倍ED95初始劑量，肌松臨床作用時(shí)間延長約25 min，給短小手術(shù)的麻醉管理帶來困難。預(yù)注法是在麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先靜注約1/10～1/5倍ED95的相同或不同，同一性質(zhì)或不同性質(zhì)的肌松藥，預(yù)注間期至少需要1 min，一般為3～6 min，剩余插管劑量的肌松藥在患者入睡后給予，由此達(dá)到縮短肌松起效時(shí)間的目的。Schmidt等［22］研究發(fā)現(xiàn)，同其他的非去極化肌松藥一樣，預(yù)注法可以縮短順式阿曲庫銨的起效時(shí)間，且預(yù)先給藥劑量越大，起效時(shí)間縮短越明顯。因此，提倡合理運(yùn)用預(yù)注法給藥技術(shù)，一方面可以加快肌松藥起效時(shí)間，另一反面又能避免大劑量給藥法帶來的不良后果。3.2肌松維持順式阿曲庫銨的藥理學(xué)特點(diǎn)決定其既可以間斷靜注又可以持續(xù)輸注來維持肌松。間斷靜注維持肌松可分次使用0.03 mg/kg，持續(xù)作用時(shí)間約20 min。采用持續(xù)輸注，當(dāng)初始劑量的神經(jīng)肌肉功能開始恢復(fù)，即開始輸注并根據(jù)肌松監(jiān)測(cè)隨時(shí)調(diào)整。Ruiter等［11］的研究顯示，維持T1在5%～10%，持續(xù)輸注順式阿曲庫銨的速率在嬰兒為(1.9±0.4)μg· kg-1·min-1，3歲以上兒童為(2.0±0.5)μg·kg-1· min-1。Prielipp等［23］的研究認(rèn)為，在成人為(2.6± 0.2)μg·kg-1·min-1。輸注停止后成人的自然恢復(fù)指數(shù)為15～18 min，兒童為11～14 min。在全憑靜脈麻醉時(shí)，Jellish等［24］發(fā)現(xiàn)和單次給藥相比，長時(shí)間靜脈輸注肌松藥使得外周效應(yīng)室飽和從而降低了藥物再分布的可能性，從而產(chǎn)生了累積效應(yīng)，導(dǎo)致肌松藥的恢復(fù)時(shí)間延長。而這一點(diǎn)Selouk等［25］研究結(jié)果不一樣，通過對(duì)38例腹部手術(shù)病人采用間斷靜注和持續(xù)輸注(輸注速度為3 μg·kg-1·min-1兩種方式給予順式阿曲庫銨，發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注組能夠使術(shù)中肌松更穩(wěn)定，但2組的恢復(fù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更有董有靜等［26］研究表明，持續(xù)泵注更能維持恒定的肌松水平且單位時(shí)間內(nèi)用藥量較間斷靜注，認(rèn)為持續(xù)泵注組肌松自主恢復(fù)過程稍快于間斷靜注組，但未存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。

3.3 肌松拮抗雖然麻醉、手術(shù)過程中有許多因素能影響呼吸功能的恢復(fù)，但肌松藥的應(yīng)用及其殘留阻滯作用是其中一個(gè)重要的因素?，F(xiàn)有的證據(jù)表明盡管目前廣泛使用中短效肌松藥，肌松殘留阻滯發(fā)生率仍然很高［27］。順式阿曲庫銨在術(shù)后也存在肌松殘余的可能，術(shù)后應(yīng)予拮抗。臨床上主要使用抗膽堿酯酶藥物拮抗非去極化肌松藥的術(shù)后肌松殘留阻滯作用，從而使骨骼肌收縮功能和反射活動(dòng)完全恢復(fù)，是減少手術(shù)后并發(fā)癥和病死率的重要措施。Suzuki等［28］研究發(fā)現(xiàn)，單次靜注3倍ED95順式阿曲庫銨后，使用依酚氯胺0.5 mg/kg進(jìn)行肌松拮抗，能明顯縮短順式阿曲庫銨的肌松恢復(fù)時(shí)間，與自然恢復(fù)相比，依酚氯胺拮抗后的恢復(fù)指數(shù)分別是(35.1±7.6)min和(24.2±5.7) min。新斯的明也能明顯縮短順式阿曲庫銨的肌松恢復(fù)時(shí)間［29］，單次靜注2倍ED95順式阿曲庫銨后的恢復(fù)指數(shù)平均為(15.9±1.8)min，新斯的明0.05 mg/kg拮抗后其恢復(fù)指數(shù)縮短(4.4±0.9)min。應(yīng)當(dāng)注意的是，新斯的明在發(fā)揮肌松拮抗作用的同時(shí)也產(chǎn)生明顯的毒覃堿樣作用，如低血壓、嘔吐、支氣管收縮等，尤其是心動(dòng)過緩，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生心搏驟停。因此，應(yīng)掌握新斯的明使用的最佳劑量和給藥時(shí)機(jī)，才能收到最好的效果。新斯的明最佳給藥時(shí)機(jī)是指拮抗后能使肌力完全恢復(fù)且速度最快的新斯的明給藥時(shí)間點(diǎn)，李穎芬等研究表明，新斯的明拮抗順阿曲庫銨肌松殘留作用最佳時(shí)機(jī)以TOF的T1顯現(xiàn)時(shí)給藥為宜［30］。有關(guān)術(shù)后肌松拮抗的合適劑量一直存在爭(zhēng)議，國內(nèi)專家共識(shí)主張?jiān)诩☆澊じ叨萒1已經(jīng)恢復(fù)到20%或者TOF恢復(fù)2～3個(gè)反應(yīng)時(shí)，使用劑量從50 μg/kg到70 μg/kg比較合適［31］。

順式阿曲庫銨具有起效快、恢復(fù)快、不釋放組胺、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小、無蓄積作用，代謝不依賴肝腎功能，代謝產(chǎn)物無肌松作用等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于老年患者、心血管疾病患者和肝腎功能受損患者。

1Weindlmayr-Goettel M，Gilly H，Kress HG，et al.Does ester hydrolysis change the in vitro degradation rate of cisatracurium and atracurium?Br J Anaesth，2002，88:555-562.

2Imbeault K，Withinqton DE，Varin F.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a 0.1 mg/kg dose of cisatracurium besylate in children during N2O/O2/propofol anesthesia.Anesth Analg，2006，102:738-743.

3Neale BW，Mesler EL，Young M，et al.Propylene glycol-induced lactic acidosis in a patient with normal renal function:a proposed mechanism and monitoring recommendations.Ann Pharmacother，2005，39:1732-1736.

4郭建榮，盧慧勤，廖麗君，等.不同年齡對(duì)順式阿曲庫銨肌松效應(yīng)的影響.中國臨床藥學(xué)雜志，2010，19:338-342.

5Bryson HM，F(xiàn)aulds D.Cisatracurium besilate.A review of its pharmacology and clinical potential in anaesthetic practice.Drugs，1997，53:848.

6De Wolf M，F(xiàn)reeman JA.Phannacokinctics and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with endy-stage liver disease undergoing liver transplantation.Br J Anasethesia，1996，76:624.

7Garg RK.Anesthetic Considerations in patients with Hepatic Failure.International Anesthesiology Clinics，2005，43:45-63.

8鄒宗強(qiáng)，孟凡民.順式阿曲庫銨用于肝硬化患者全憑靜脈麻醉的肌松效應(yīng).山東醫(yī)藥，2009，49:53-54.

9Eastwood NB，Boyd AH，Parker CJ，et al.Pharmacokinetics of 1 R-cis 1 R-cis atracurium besylate(51W89)and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure.Br J Anaesth，1995，75: 431.

10Amin AM，Mohammad MY，Ibrahim MF.Comparative study of neuromuscular blocking and hemodynamic effects of rocuronium and cistracurium under sevoflurane or total intravenous anesthesia.Middle East J anesthesiol，2009，20:39-51.

11Ruiter J，Crawford MW.Dose-response relationship and infusion requirement of cisatracurium besylate in infants and children during nitrous oxide-narcotic anesthesia.Anesthesiology，2001，94:790-792.

12石鴻金，梁?jiǎn)⒉?性別對(duì)順式阿曲庫銨量效關(guān)系的影響.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31:1287-1289.

13Adamus M，Gabrhelik T，Marek O.Influence of gender on the course of neuromuscular blockfollowing a single bolus dose of cisatracurium or rocuronium.Eur J Anaesthesiol，2008，25:589-595.

14聞大翔，陳錫明，杭燕南，等.國人順式阿曲庫銨的劑量反應(yīng)測(cè)定.中華麻醉學(xué)雜志，1999，19:395-397.

15Ahuja TS，F(xiàn)freeman D，Mahnken JD，et al.Predictor of the development of hyperkalemia inpatients using angiotensin-conerting enzyme inhibitors.Am J Nephrol，2000，20:268-272.

16葛彥虎，王宏月，劉秀珍，等.終末期腎病患者順式阿曲庫銨量效關(guān)系測(cè)定.國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2013，34:982-985.

17Roy JJ，Varin F.Physicochemical properties of neuromuscular blocking agents and their impact on the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship.Br J Anaesth，2004，93:241-248.

18Selcuk M，Celebioglu B，Celiker V，et al.Infusion and bolus administration of cisatracurium effects on histamine release.Middle East J Anesthesiol，2005，18:407.

19El-Kasaby AM，Atef HM，Helmy AM，et al.Cisatracurium in different does versus atracurium during general anesthesia for abdominal surgery. Saudi J Anaesth，2010，4:152-157.

20梁仁強(qiáng)，熊理鋒，譚瑞丹，等.順式阿曲庫銨在小兒腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用.現(xiàn)代醫(yī)院，2009，9:25-26.

21Meakin GH，Meretoja OA，Perkins RJ，et al.Tracheal intubating conditions andpharmacodynamics following cisatracurium in infants and children undergoing halothane and thiopental-fentanyl anesthesia.Paediatr Anaesth，2007，17:113-120.

22Schmidt J，Albrecht S，Petterich N，et al.Priming technique with cistracurium onset time at the laryngeal muscles.Anaesthesist，2007，56:991-1000.

23Prielipp RC，Coursin DB，Scuderi PE，et al.Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients.Anesth Analg，1995，81:3-12.

24Jellish WS，Brody M，Sawichi K，et al.Recovery from neuromuscular blocked after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propol-based anesthetics.Anesth Analg，2009，91:1250-1255.

25Selouk M，Celebioglu B，Celiker V，et al.Infusion and bolus administration of cisatracurium effects on histamine release.Middle East J Anesthesol，2005，1 8:407-419.

26董有靜，李旭，劉娟.持續(xù)泵注與間斷靜注順式阿曲庫銨的藥效學(xué)比較.山東醫(yī)藥，2012，52:71-73.

27Cammu G，Baerdemaeker L，Blauwen N，et al.Postoperative residual cu-rarization with cisatracurium and rocuronium infusions.Eur J Anesth，2002，19:129-134.

28Suzuki T，Lien CA，Belmont MR，et al.Edrophonium effectively antagonizes neuromuscularblock at the laryngeal adductors induced by rapacurium，rocuronium and cisatracurium，but not mivacurium.Can J Anaesth，2003，50:879-885.

29Adams WA，Mark-Senior J，Jones RS，et al.Cisatracurium in dods with and without porto-systemic shunte.Vet-Anaesth-Anal，2006，33:17-23. 30李穎芬，歐陽葆怡，冉建.新斯的明拮抗順阿曲庫銨肌松效應(yīng)時(shí)機(jī)分析.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31:2022-2024.

31歐陽葆怡，杭燕南，吳新民，等.肌肉松弛藥合理應(yīng)用的專家共識(shí)(2009).中華麻醉學(xué)雜志，2009，29:1061-1065.

R 969

A

1002-7386(2015)02-0253-04

2014-08-13)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．037

050011石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院麻醉科(趙艾華)，手術(shù)室(馮立)