金麗文(綜述),張建青(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生院，廣東 湛江 524000； 2.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院兒科，廣州 510000)

學(xué)齡前兒童間歇性哮喘緩解期治療進(jìn)展

金麗文1△(綜述),張建青2※(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生院，廣東 湛江 524000； 2.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院兒科，廣州 510000)

摘要：長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)是支氣管哮喘長(zhǎng)期控制的首選用藥。學(xué)齡前兒童間歇性支氣管哮喘發(fā)病率高，自然緩解率高，臨床特征多變，需要個(gè)體化治療，以達(dá)到最佳控制的目的。大部分哮喘兒童可以采用急性發(fā)作或有發(fā)作先兆的控制治療方案，即間斷高劑量ICS治療或白三烯受體調(diào)節(jié)劑，必要時(shí)聯(lián)合支氣管舒張劑，取代長(zhǎng)期低劑量ICS治療學(xué)齡前間歇性支氣管哮喘。

關(guān)鍵詞：哮喘；學(xué)齡前兒童；白三烯受體調(diào)節(jié)劑；吸入糖皮質(zhì)激素

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有3億人患哮喘，全球患病率為1.0%～18.0%。我國(guó)有1000萬(wàn)～3000萬(wàn)哮喘患者，第3次城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查的資料顯示，我國(guó)城市兒童哮喘的患病率已達(dá)3.02%[1]，學(xué)齡前期(年齡≤5歲)兒童發(fā)病率高，男性多于女性，大多有明顯的誘因[2]。支氣管哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病。哮喘是一種特異性的慢性炎癥，在遇到各種刺激因素時(shí)，呼吸道反應(yīng)性增高，出現(xiàn)喘息、咳嗽、呼吸困難和胸悶等癥狀，并反復(fù)發(fā)作，常伴有廣泛而多變可逆的氣流阻塞[3]。現(xiàn)就學(xué)齡前哮喘兒童每日小劑量吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoids，ICS)與白三烯受體調(diào)節(jié)劑(leukotriene receptor antagonist,LTRA)或間斷高劑量 ICS治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1學(xué)齡前兒童哮喘診斷

間歇性喘息、咳嗽和呼吸困難等癥狀無(wú)特異性，可發(fā)生在非哮喘患兒,特別是3歲以下兒童,故學(xué)齡前兒童哮喘的診斷困難。對(duì)于學(xué)齡前兒童哮喘，應(yīng)排除一些其他疾病,包括慢性鼻-鼻竇炎、胃食管反流、反復(fù)下呼吸道病毒感染、支氣管肺發(fā)育不良、結(jié)核和先天性呼吸道畸形等，方可診斷[3]。雖然脈沖振蕩法、體描法、阻斷法測(cè)定氣道阻力、肺通氣功能檢查能客觀地反映學(xué)齡前兒童氣道阻塞可逆性[4]，但是由于兒童氣道阻力、氣道分布規(guī)律隨年齡而改變，反映氣道阻力的各項(xiàng)指標(biāo)隨之改變，難以確定正常與異常的界限，因此學(xué)齡前兒童肺功能參數(shù)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因而對(duì)于學(xué)齡前兒童哮喘的診斷主要依據(jù)臨床癥狀和體格檢查。速效支氣管舒張劑和ICS經(jīng)驗(yàn)性治療可以幫助哮喘診斷,如治療時(shí)臨床癥狀顯著改善,而停藥后癥狀復(fù)發(fā)或加重,支持哮喘的診斷。有以下的臨床癥狀高度提示哮喘:每月1次以上的發(fā)作性喘息,運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘發(fā)作,非病毒感染導(dǎo)致的間歇性夜間咳嗽或覺醒,無(wú)季節(jié)變化的喘息和喘息癥狀持續(xù)至3歲以后[5]。

2學(xué)齡前哮喘的治療

學(xué)齡前兒童哮喘誘發(fā)因素眾多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣且存在不同的臨床表型及個(gè)體遺傳背景、對(duì)控制藥物的治療反應(yīng)差異較大，因此更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，以達(dá)到最佳治療的目的[6-7]。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，納入1811例哮喘患兒，其中1177例兒童至中年期哮喘可自然緩解，總緩解率達(dá)65%[8]，提示大多數(shù)兒童哮喘無(wú)需終生用藥。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議的規(guī)定，只有輕度持續(xù)以上的哮喘患者，即哮喘發(fā)作每周1次以上或肺功能異常達(dá)到一定程度才需要長(zhǎng)期ICS[3]。但我國(guó)兒童哮喘以間歇發(fā)作為主，如此頻繁發(fā)作的患兒并不多見，如果都要達(dá)到如此程度再進(jìn)行ICS，可能為時(shí)已晚。故提出，部分患兒可以采用急性發(fā)作的控制治療方案，即在喘息發(fā)作或有喘息發(fā)作先兆時(shí)使用間斷高劑量ICS或LTRA治療，必要時(shí)聯(lián)合支氣管舒張劑[9]。

Zeiger等[10]將278例12～53個(gè)月的哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽(yáng)性且前一年至少有一次喘息急性發(fā)作未達(dá)完全控制的持續(xù)性喘息兒童分成兩組進(jìn)行吸入布地奈德混懸劑，一組給予布地奈德，每次0.5 mg，每日2次，霧化吸入，另一組診斷為病毒性上呼吸道感染時(shí)立即給予布地奈德1 mg，每日1次,連用7 d，試驗(yàn)表明，1年的觀察期內(nèi)，兩組所有主要指標(biāo)包括喘息急性加重發(fā)作頻率、每年呼吸道疾病的發(fā)作頻率與治療頻率、再次發(fā)作的時(shí)間、急性發(fā)作時(shí)糖皮質(zhì)激素使用劑量、喘息癥狀持續(xù)時(shí)間、哮喘患兒的生活質(zhì)量、父母看管負(fù)擔(dān)等，尤其是喘息急性加重發(fā)作頻率、需治療的呼吸道疾病發(fā)生頻率等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是長(zhǎng)期低劑量霧化吸入組累積吸入布地奈德劑量較高。

Chauhan等[11]通過循證醫(yī)學(xué)納入了1121例持續(xù)性哮喘患者和高度懷疑持續(xù)性哮喘學(xué)齡前兒童，排除年齡、性別、哮喘分級(jí)及升級(jí)治療因素的影響，試驗(yàn)結(jié)果顯示，間斷霧化高劑量ICS與長(zhǎng)期小劑量ICS對(duì)比，兩組間急性發(fā)作需要口服糖皮質(zhì)激素、嚴(yán)重不良反應(yīng)、第1秒用力呼氣量、生活質(zhì)量、氣道高反應(yīng)性、住院率和急診率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但間斷高劑量ICS組對(duì)呼吸峰流速改善稍差，喘息時(shí)間較長(zhǎng)，用緩解藥物的次數(shù)更多，呼出氣一氧化氮明顯增加。

Rodrigo和Castra Rodríguez[12]通過Meta分析納入7項(xiàng)試驗(yàn)1367例受試者發(fā)現(xiàn)，在輕中度持續(xù)性哮喘患者及持續(xù)氣喘患兒中，間斷高劑量ICS與長(zhǎng)期低劑量ICS對(duì)比，哮喘急性發(fā)作的危險(xiǎn)性、肺功能、嚴(yán)重不良反應(yīng)、緩解藥物使用次數(shù)、吸入一氧化氮、需要口服糖皮質(zhì)激素頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但間斷高劑量ICS組喘息時(shí)間更長(zhǎng)，累積ICS的劑量低。

眾多試驗(yàn)表明，每日使用低劑量ICS的療效并不優(yōu)于急性發(fā)作或喘息發(fā)作先兆時(shí)間歇使用高劑量ICS的療效。急性發(fā)作或喘息發(fā)作先兆時(shí)使用ICS，必要時(shí)聯(lián)合支氣管舒張劑的治療療效與規(guī)律使用ICS相似，累積ICS劑量更低。但是急性發(fā)作或喘息發(fā)作先兆時(shí)間歇控制治療可提高患兒的依從性，減少ICS的總劑量，提高用藥安全性。兒童間歇性哮喘可以考慮使用急性發(fā)作或喘息發(fā)作先兆時(shí)間歇高劑量ICS的控制治療，時(shí)間一般不超過2周，取代每日規(guī)律使用ICS[9]。

眾多試驗(yàn)表明，LTRA能減輕6個(gè)月以上兒童間歇性哮喘及輕度哮喘咳嗽等癥狀，改善肺功能，減輕呼吸道炎癥和急性哮喘發(fā)作，6個(gè)月以下兒童尚缺乏臨床試驗(yàn)[13-14]。臨床研究證實(shí)，LTRA具有輕度和易變的支氣管舒張作用。Bacharier等[13]對(duì)238例12～59個(gè)月的中-重度間歇性喘息兒童進(jìn)行為期1年的觀察，分成3組，第1組霧化吸入布地奈德混懸液，每次0.5 mg，每日2次，第2組口服孟魯斯特4 mg，每晚1次，第3組使用安慰劑。呼吸道感染時(shí)分別給予3組患兒，連用7 d,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1年的研究期間內(nèi)，3組喘息緩解天數(shù)、急性發(fā)作需要口服糖皮質(zhì)激素總劑量、生活質(zhì)量及兒童生長(zhǎng)發(fā)育比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與安慰劑組對(duì)比，急性發(fā)作時(shí)布地奈德組與孟魯司特鈉組可降低呼吸困難的發(fā)生率(布地奈德組38%和孟魯司特鈉37%)及干擾活動(dòng)指數(shù)(布地奈德組32%和孟魯司特鈉40%)，在哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽(yáng)性患兒尤其明顯,與van Adelsberg 等[15]、Castro-Rodriguez和Rodrigo[16]的試驗(yàn)結(jié)果相符。

Chauhan和Ducharme[17]納入56項(xiàng)試驗(yàn)，包括10 005例成人和3333例兒童間歇性哮喘與輕度哮喘的患者，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量ICS與LTRA比較，使用低劑量ICS控制哮喘患者急性發(fā)作需要口服糖皮質(zhì)激素更少、住院率、急診率、喘息天數(shù)、夜間憋醒次數(shù)、緩解藥物使用次數(shù)更低，第1秒用力呼氣量、生活質(zhì)量、氣道高反應(yīng)性改善明顯。但是一項(xiàng)納入140例6～17歲兒童輕至中度哮喘控制藥物療效的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用丙酸氟替卡松和LTRA后，以哮喘控制時(shí)間為判斷指標(biāo)，29.3%的受試者應(yīng)用ICS較LTRA每周多1 d以上，只有12.2%的受試者應(yīng)用LTRA比ICS每周多1 d以上，以第1秒用力呼氣量提高7.5%以上作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，有23%的患兒應(yīng)用ICS有效，有5%的患兒應(yīng)用LTRA有效，17%的患兒應(yīng)用2種藥物均有效，55%的患兒2種藥物治療效果均不佳[17]。

上述試驗(yàn)表明，作為控制劑單獨(dú)使用時(shí)，LTRA的作用不如低劑量ICS。已經(jīng)規(guī)律ICS的患者如果用LTRA替代激素，有可能失去對(duì)哮喘的控制。但是也有患者對(duì)ICS不敏感，對(duì)LTRA敏感，故間歇性哮喘ICS治療效果不佳時(shí)，可考慮使用LTRA，必要時(shí)升級(jí)治療。

哮喘為慢性氣道炎癥，即使輕度哮喘患者，包括那些哮喘兒童在成年后沒有臨床癥狀者，其支氣管黏膜活檢仍發(fā)現(xiàn)有氣道炎癥及氣道重構(gòu)，肺功能檢測(cè)證實(shí)存在持續(xù)的氣道高反應(yīng)性[18]，因此哮喘患兒需要長(zhǎng)期規(guī)范化治療。但是兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，使用ICS治療青春期前哮喘兒童可引起生長(zhǎng)速度減慢，至成年后仍持續(xù)存在[19]。從藥物安全性和臨床實(shí)際考慮，學(xué)齡前患兒哮喘可以首選急性發(fā)作或有喘息發(fā)作先兆時(shí)控制治療方案，即使用間斷高劑量ICS或LTRA治療效果欠佳時(shí)，再選用每日低劑量ICS,必要時(shí)聯(lián)合支氣管舒張劑聯(lián)合治療[9]。若不能控制，需對(duì)哮喘診斷及治療方式等重新評(píng)估，依次升級(jí)治療；部分反復(fù)喘息的學(xué)齡前兒童，排除常見病因，診斷不明確可試驗(yàn)性使用ICS，即間斷大劑量ICS及長(zhǎng)期小劑量ICS均可，見圖1[20]。因此，間接吸入高劑量糖皮質(zhì)激素治療哮喘的合理性、有效性和安全性值得商榷。

ICS：吸入型糖皮質(zhì)激素；LTRA：白三烯受體調(diào)節(jié)劑

3結(jié)語(yǔ)

目前ICS是兒童哮喘長(zhǎng)期治療的首選藥物。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，使用ICS治療青春期前哮喘兒童可引起生長(zhǎng)速度減慢，至成年后仍持續(xù)存在，但身高的降低不是進(jìn)行性的，也不具有積累性[21]。對(duì)于學(xué)齡前兒童間歇性哮喘，每日ICS具有治療效果佳、不良反應(yīng)少、花費(fèi)低等優(yōu)點(diǎn)。因此，5歲以上兒童間歇性哮喘，建議首選高劑量ICS，次選LTRA。升級(jí)治療前必須對(duì)哮喘的診斷和嚴(yán)重度進(jìn)行重新評(píng)估，年齡越小，因其他原因?qū)е麓⒌母怕试酱?，若治療效果不佳選用每日低劑量ICS。

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The Treatment Progress of Intermittent Asthma in Remission Stage of PreschoolersJINLi-wen1,ZHANGJian-qing2.(1.GraduateSchoolofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524000,China;2.DepartmentofPediatrics,PanyuMaternalandChildCareServiceCentreofGuangzhou,Guangzhou510000,China)

Abstract:Daily inhaled corticosteroids(ICS) is the primary drug to control asthma.Intermittent asthma with high incidence among preschoolers is featured with high probability of natural relief and variable clinical manifestations,suggesting that itneeds individualized treatment to better control asthma.An intermittent high-dose ICS or leukotriene receptor antagonist in response to symptoms,is an emerging strategy for control of intermittent asthma in acute attack or pre-attack,combined with bronchial dilation agent if necessary,to replace daily low-dose ICS treating intermittent asthma among preschoolers.

Key words:Asthma; Preschool children; Leukotriene receptor modulator; Inhaled corticosteroids

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-02-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.029

中圖分類號(hào)：R725.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3150-03