王　勇，張　暉，耿左軍，宋　鵬，柳　青，宋振虎，玉　鑒，田　欣，王　哲

(　1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，石家莊 050000； 2.河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，石家莊 050051；

3.河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院計(jì)算機(jī)教研室，石家莊 050031)

高場(chǎng)強(qiáng)磁共振擴(kuò)散張量成像對(duì)單純腦白質(zhì)疏松癥及多發(fā)性硬化的鑒別診斷價(jià)值

王勇1※，張暉2，耿左軍1，宋鵬1，柳青1，宋振虎1，玉鑒1，田欣1，王哲3

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，石家莊 050000； 2.河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，石家莊 050051；

3.河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院計(jì)算機(jī)教研室，石家莊 050031)

摘要：目的評(píng)價(jià)3.0 T磁共振擴(kuò)散張量成像(DTI)對(duì)鑒別腦白質(zhì)疏松癥(LA)與多發(fā)性硬化(MS)急性期病灶的診斷價(jià)值。方法選取2010年1月至2011年10月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院及河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的已確診為L(zhǎng)A的患者68例以及確診為MS的患者36例作為研究對(duì)象，應(yīng)用3.0 T磁共振對(duì)68例LA患者及36例MS患者行常規(guī)MRI及DTI檢查，重建出表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)部分及各向異性(FA)圖，測(cè)量LA病灶及MS急性期病灶的FA值及ADC值并進(jìn)行比較。結(jié)果單純LA及急性期MS病灶常規(guī)MRI均表現(xiàn)為長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，急性期MS患者中腦室周圍高信號(hào)(PVH)分型為1型的患者比例顯著高于單純LA組PVH1型的比例(χ2=18.457，P<0.01)。表現(xiàn)為PVH 1型的LA患者，其側(cè)腦室前角周圍、側(cè)腦室后角的ADC值與PVH 1型急性期MS患者在上述區(qū)域的ADC值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.447，1.862，P>0.05)，而位于放射冠區(qū)域的ADC值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.885，P<0.01)，這3個(gè)區(qū)域的FA值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.425，4.531，7.226，P<0.01)。結(jié)論DTI技術(shù)能夠更為準(zhǔn)確地量化指標(biāo)，有助于在不進(jìn)行增強(qiáng)掃描的情況下較為準(zhǔn)確的分辨LA與急性期MS病灶，為MS的早期診斷、早期治療提供參考。

關(guān)鍵詞：腦白質(zhì)疏松癥;多發(fā)性硬化；磁共振成像;擴(kuò)散張量成像

腦白質(zhì)疏松癥(leukoaraiosis，LA)是由多種原因引起的、廣泛的室周區(qū)腦白質(zhì)損害，范圍較局限的LA病灶與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)病灶，尤其是急性期MS病灶在常規(guī)MRI中的信號(hào)強(qiáng)度較為相似，因此依靠常規(guī)MRI平掃鑒別兩者比較困難，很多患者因過敏體質(zhì)、經(jīng)濟(jì)原因或醫(yī)師診斷水平有限而未行增強(qiáng)MRI檢查，最終導(dǎo)致誤診；臨床上單純LA通常只需臨床觀察，而MS患者則須積極干預(yù)治療，如治療不及時(shí)，就有可能發(fā)展成為血管性癡呆，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)急性期MS病灶并早期給予干預(yù)治療，對(duì)改善患者的預(yù)后有積極意義。

本研究對(duì)LA患者和MS患者行常規(guī)MRI及彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)檢查，旨在應(yīng)用3.0 T高場(chǎng)強(qiáng)磁共振DTI技術(shù)描述及測(cè)量室旁LA及急性MS病灶的部分各向異性(fraction anisotropy，F(xiàn)A)、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)及白質(zhì)纖維束的走行情況，探討DTI在鑒別兩者中的價(jià)值，以期降低患者檢查費(fèi)用、縮短檢查時(shí)間、消除患者過敏風(fēng)險(xiǎn)，使患者得到早期明確的診斷和治療。

1資料與方法

1.1一般資料選取2010年1月至2011年10月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院及河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并確診為L(zhǎng)A的患者68例以及確診為MS的患者36例。LA患者中男42例、女26例，年齡46～81歲，平均(63.1±10.4)歲；MS患者中男13例、女23例，年齡32～65歲，平均(46.8±8.2)歲，36例患者均為復(fù)發(fā)緩解型MS，病程4個(gè)月至8年；本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院及河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者檢查前均已簽署MRI增強(qiáng)檢查知情同意書，并知情同意本次研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)詢問患者既往病史，進(jìn)行神經(jīng)科查體及顱腦影像學(xué)檢查；采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表[1](mini-mentao state examination，MMSE)進(jìn)行心理學(xué)測(cè)試，MMSE<23分者為認(rèn)知功能減退。LA的診斷參考Kinkel等[2]和郭洪志[3]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)；MS患者符合McDonald等[4]制訂的關(guān)于MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①LA及MS患者合并其他腦部疾病者；②檢查前1個(gè)月內(nèi)接受過激素治療的MS患者；③Alzheimer病、正常顱壓腦積水、Bnswanger′s病、腦腫瘤、放射性腦白質(zhì)損傷、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良及一氧化碳中毒等其他白質(zhì)變性疾病[5]。

1.4檢查方法104例患者均應(yīng)用3.0 T MRI行常規(guī)序列成像和DTI序列成像，其中36例MS患者同時(shí)還需行增強(qiáng)MRI檢查。全部序列掃描結(jié)束后，通過工作站測(cè)量，確定急性期MS病灶及典型LA病灶的ADC及FA。留存所有患者的影像學(xué)資料及測(cè)量數(shù)據(jù)。

MRI檢查：使用美國(guó)GE Signa Excite 3.0 T磁共振掃描機(jī)，使用八通道頭線圈，受檢者均行常規(guī)MRI平掃，包括矢狀位及軸位快速自旋回波(fast spin echo，F(xiàn)SE)T2WI、T1WI，液態(tài)衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)，擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)，冠狀位 FSE T2WI檢查。DTI檢查：脈沖序列為單次激勵(lì)EPI SE序列，層厚5 mm，層間距0 mm，層數(shù)22層，采用21個(gè)非線性梯度方向，b值為0和1000 s/mm2，重復(fù)時(shí)間為6000 ms；回波時(shí)間為minimum；視野(field of view，F(xiàn)OV)為240 mm×240 mm；圖像矩陣128×128；采集次數(shù)為2；采集時(shí)間為152 s。36例MS患者在常規(guī)MR及DTI檢查后行T1WI增強(qiáng)掃描(靜脈注射釓噴酸葡胺)。

本研究主要觀察側(cè)腦室旁的急性期MS病灶，此區(qū)域及類型病灶往往是導(dǎo)致患者臨床癥狀的責(zé)任病灶，較易與范圍局限的LA病灶相混淆，而其他部位的MS病灶和穩(wěn)定期MS病灶不包括在本研究中。病灶最大截面短徑<5 mm者由于有可能受到容積效應(yīng)的影響也被排除在本研究之外。

1.5影像學(xué)分析將全部患者的DTI圖像數(shù)據(jù)傳遞到工作站(Advantage Workstation 4.2P)，原始圖像應(yīng)用DTI專用軟件處理。由3名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)影像醫(yī)師，采用盲測(cè)法在工作站上對(duì)受檢者的室旁LA及急性期MS病灶的ADC值以及FA值進(jìn)行測(cè)量。為減小部分容積效應(yīng)，LA及MS病灶的感興趣區(qū)域(region of interes，ROI)邊緣應(yīng)距腦室邊緣及正常腦白質(zhì)至少2 mm(相當(dāng)于1個(gè)像素寬度)。在FA和ADC圖像上，在相同部位取相等的ROI進(jìn)行測(cè)量，每個(gè)病灶測(cè)量3次后取其均值。在ADC圖上可顯示受累腦白質(zhì)病灶信號(hào)強(qiáng)度改變，F(xiàn)A圖上可見病灶信號(hào)強(qiáng)度改變及受損白質(zhì)纖維束的走行方向。

1.6腦白質(zhì)病灶的分型采用半定量法對(duì)腦白質(zhì)病灶進(jìn)行分型，由3名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)影像科醫(yī)師在不了解受檢者臨床資料的情況下，參考Kinkel等[2]的分型方法分型：根據(jù)T2WI所顯示的腦室周圍高信號(hào)(periventricular hyperin-tensity，PVH)分為5型：0型，未發(fā)現(xiàn)腦室周圍異常高信號(hào)；1型，僅見于側(cè)腦室前部和后部或中部的小灶性病變；2型，側(cè)腦室周圍可見局灶非融合或融合的雙側(cè)病變；3型，側(cè)腦室周圍可見月暈狀異常高信號(hào)；4型，大片狀白質(zhì)高信號(hào)累及大部分白質(zhì)區(qū)。

2結(jié)果

2.1單純LA患者與MS患者PVH分型的比較MS患者中PVH分型為1型的患者比例顯著高于單純LA組PVH 1型的患者(P<0.01)，但PVH 2、3、4型患者的比例顯著低于LA組(P<0.01)，兩組PVH分型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=4.075,P<0.05),見表1。

表1　單純LA患者和MS患者

LA：腦白質(zhì)疏松癥；MS：多發(fā)性硬化；PVH：腦室周圍高信號(hào)

2.2MS病灶的分型36例MS患者經(jīng)常規(guī)MRI檢查共發(fā)現(xiàn)MS病灶129個(gè)，根據(jù)強(qiáng)化掃描后MS病灶是否強(qiáng)化將病灶分為急性期病灶和穩(wěn)定期病灶，其中急性期病灶86個(gè)、穩(wěn)定期病灶43個(gè)。

2.3LA患者與MS患者ADC值及FA值的變化PVH分級(jí)越高，LA病灶的ADC值呈逐漸升高的趨勢(shì)(r=0.783,P=0.002)，而FA值呈逐漸降低的趨勢(shì)(r=-0.582,P=0.007)；急性期MS的ADC值亦升高(r=0.642,P=0.002)，F(xiàn)A值降低(r=-0.416,P=0.005)，見表2。

表2LA、MS患者不同分型ADC值及FA值的變化

組別病灶總數(shù)ADC1型2型3型4型FA1型2型3型4型單純LA組681.31±0.051.33±0.111.34±0.081.37±0.150.36±0.030.32±0.060.29±0.020.22±0.07MS組361.34±0.131.38±0.08000.36±0.130.31±0.0700

LA：腦白質(zhì)疏松癥；MS：多發(fā)性硬化；ADC:表觀擴(kuò)散系數(shù)；FA:部分各向異性

2.4PVH為1型的LA患者與MS患者ADC值、FA值的比較表現(xiàn)為PVH 1型的LA患者，其側(cè)腦室前角周圍、側(cè)腦室后角的ADC值與PVH 1型的急性期MS患者在上述區(qū)域ADC值的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而位于放射冠區(qū)域的ADC值比較，急性期MS組ADC值高于單純LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3；這3個(gè)區(qū)域的FA值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4，圖1為1例LA合并右額葉MS男性患者磁共振平掃/增強(qiáng)及DTI掃描圖，既往LA病史6年，原查體MRI顯示雙側(cè)放射冠、半卵圓中心多發(fā)斑片狀LA病灶；此次MRI顯示右額葉白質(zhì)區(qū)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2病灶(圖1A，1B)，F(xiàn)LAIR(圖1C)呈高信號(hào)，ADC圖(圖1E)顯示病灶區(qū)域ADC值升高，F(xiàn)A圖(圖1F)顯示病灶FA值降低；其ADC值及FA值變化均較左側(cè)放射冠LA病灶顯著。增強(qiáng)掃描后證實(shí)右額葉病灶為MS急性期病灶。

表3　不同部位腦白質(zhì)病灶A(yù)DC值的比較　±s)

ADC:表觀擴(kuò)散系數(shù)；LA：腦白質(zhì)疏松癥；MS：多發(fā)性硬化

表4　不同部位腦白質(zhì)病灶FA值的比較　±s)

FA:部分各向異性；LA：腦白質(zhì)疏松癥；MS：多發(fā)性硬化

圖1ALA合并右額葉MS患者磁共振平掃、增強(qiáng)及DTI掃描圖圖1A：T1加權(quán)成像；圖1B：T2加權(quán)成像；圖1C：液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列；圖1D：T1加權(quán)成像增強(qiáng)；圖1E：表觀擴(kuò)散系數(shù)圖；圖1F：各向異性系數(shù)圖

3討論

3.1LA的臨床及影像學(xué)特征LA是由多種原因引起的腦白質(zhì)異常，Hachinski等[6]于1987年首先提出這一影像學(xué)術(shù)語(yǔ)用來描述腦CT檢查時(shí)室周及半卵圓中心腦白質(zhì)的斑片狀低陰影或T2WI上斑片狀高信號(hào)。LA病變主要位于腦室周圍的深部白質(zhì)，多對(duì)稱分布，臨床癥狀常以輕度記憶力減退及步態(tài)欠平穩(wěn)為主要特征，也常見于無(wú)任何臨床癥狀的健康查體者。

單純老年LA病灶常規(guī)MRI顯示為長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2斑片狀或片狀異常信號(hào)，DTI檢查顯示病灶的ADC值升高而FA值降低，這與LA的軸索缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生范圍及擴(kuò)散方向減弱相一致[7]。

本研究顯示，單純LA患者中PVH 1型占全部LA患者的51%，且該型患者是LA發(fā)病的最早期，早期將LA與其他腦白質(zhì)病相甄別可避免延誤其他腦白質(zhì)疾病的診治。表現(xiàn)為PVH 2～4型的LA患者隨分型級(jí)別的升高，例數(shù)逐漸減少，病灶信號(hào)越高，范圍越廣泛，提示病灶越嚴(yán)重，此3種類型的病變性質(zhì)基本明確，無(wú)需進(jìn)一步鑒別診斷[8]。

3.2MS的相關(guān)臨床及影像學(xué)特征MS是一種自身免疫性腦白質(zhì)病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣?，MRI常規(guī)檢查顯示，側(cè)腦室旁、放射冠及胼胝體等部位出現(xiàn)斑片狀或斑塊狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)改變，部分患者在腦干、小腦及脊髓亦可出現(xiàn)不規(guī)則長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2斑塊，增強(qiáng)掃描后急性期病灶出現(xiàn)異常對(duì)比增強(qiáng)，穩(wěn)定期病灶則不出現(xiàn)?，F(xiàn)階段臨床及影像檢查常以此作為診斷MS的主要影像學(xué)依據(jù)[9]。但在實(shí)際臨床工作中，眾多MS患者早期臨床癥狀表現(xiàn)輕微或不典型，常被誤診為L(zhǎng)A或腦梗死而未進(jìn)一步行MRI增強(qiáng)檢查，以致延誤了干預(yù)治療的最佳時(shí)機(jī)。

本研究中，MS患者中PVH 1型占全部的88%，其影像表現(xiàn)最輕，屬于MS進(jìn)程最早期，DTI檢查顯示病灶的ADC值明顯升高而FA值明顯降低。這對(duì)同表現(xiàn)為PVH 1型的單純LA與MS患者的區(qū)分有重要意義。

3.3單純LA與急性期MS的ADC、FA值的比較在以往的臨床工作中，大部分單純LA病灶與早期MS病灶在常規(guī)MRI檢查中不易區(qū)分，只能通過增強(qiáng)MRI檢查才能進(jìn)一步確診[10]。

磁共振新技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用為兩者在不注射造影劑的情況下區(qū)分病變性質(zhì)提供了可能[11-12]。本研究顯示，通過DTI檢查，急性期MS病灶的ADC值有輕度增加，而FA值則明顯減少。這一結(jié)果與其組織病理學(xué)基本相符，急性期MS病灶呈進(jìn)展性改變，病變內(nèi)呈炎性表現(xiàn)，可伴有壞死、炎性細(xì)胞以及髓鞘崩解產(chǎn)物的堆積，這些潛在地限制了水分子的擴(kuò)散，形成了無(wú)方向性的水分子擴(kuò)散屏障，從而使FA值降低[13-14]。另外有學(xué)者對(duì)早期MS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在MS病灶未出現(xiàn)之前，白質(zhì)區(qū)就已經(jīng)出現(xiàn)了FA值的明顯降低[10，15]。由此得知，DTI可以敏感地檢測(cè)到腦白質(zhì)的細(xì)微、早期病變，從而使早期診斷、治療MS成為可能。

本研究中，單純LA和急性期MS病灶在側(cè)腦室前角、后角區(qū)域測(cè)量的ADC值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在放射冠區(qū)域的測(cè)量值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這可能與年齡相關(guān)大腦白質(zhì)退化的選擇性有關(guān)，即隨著年齡的增長(zhǎng)，大腦各部位老化程度和腦白質(zhì)脫髓鞘程度不盡相同。也有學(xué)者認(rèn)為，大腦不同部位血供的差異以及白質(zhì)對(duì)缺血的敏感性差異也可能是導(dǎo)致側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)髓鞘改變，產(chǎn)生差異的原因[16]。

本研究結(jié)果表明，LA及MS急性期患者腦白質(zhì)病灶的DTI均有共性改變，即在ADC值增加的同時(shí)FA值降低。這種變化與腦白質(zhì)病變的軸索缺失及膠質(zhì)細(xì)胞的增生相一致，軸索缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生越顯著，其ADC值增加、FA值降低也就越明顯。LA及MS急性期患者腦白質(zhì)病灶的DTI表現(xiàn)又不盡相同，LA病灶A(yù)DC值的升高幅度遠(yuǎn)低于MS病灶，而急性期MS病灶FA值較LA病灶下降的也更為明顯。這是因?yàn)榧毙云贛S病灶內(nèi)軸索缺失較LA病灶更為嚴(yán)重，其可導(dǎo)致明顯的組織內(nèi)水成分增加及屏障程度減弱，從而引起ADC值和FA值的明顯改變。

研究證實(shí)，DTI技術(shù)有助于鑒別單純LA和早期急性期MS病灶的差異，有助于臨床醫(yī)師在疾病早期明確診斷、評(píng)估疾病的進(jìn)展階段。在DTI掃描進(jìn)程中，0、300、800及1000等b值的選取及序列參數(shù)的校正對(duì)兩種病灶的ADC值和FA值都將產(chǎn)生一定的影響。

神經(jīng)科及影像科醫(yī)師曾普遍認(rèn)為，LA是多種腦白質(zhì)疾病的前期表現(xiàn)，但并不能明確其所發(fā)現(xiàn)的早期LA病灶究竟是哪一種腦白質(zhì)病的早期表現(xiàn)，在接下來疾病的亞臨床階段，神經(jīng)科醫(yī)師常常由于不知其最終轉(zhuǎn)歸而束手無(wú)策，由此導(dǎo)致早期腦白質(zhì)患者缺乏及時(shí)且必要的干預(yù)治療，從而直接影響患者的預(yù)后[17]。相信在不久的將來，磁共振設(shè)備及DTI技術(shù)的不斷完善，序列及參數(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化，將使腦白質(zhì)病灶的定量觀察指標(biāo)更具敏感性和特異性，進(jìn)而使腦白質(zhì)病患者的早期診斷和干預(yù)治療成為可能。

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Value of High Filed Intensity MR Diffusion Tensor Imaging in Differential Diagnosis of Leukoaraiosis and Multiple SclerosisWANGYong1,ZHANGHui2,GENGZuo-jun1,SONGPeng1,LIUQing1,SONGZhen-hu1,YUJian1,TIANXin1,WANGZhe3.(1.DepartmentofRadiology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China; 2.DepartmentofRadiology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China; 3.DepartmentofComputerScience,HebeiMedicalUniversityClinicalCollege,Shijiazhuang050031,China)

Abstract:ObjectivesTo evaluate the diagnostic value of 3.0 T MR diffusion tensor imaging(DTI) in distinguish acute lesions of multiple sclerosis(MS) from simple leukoaraiosis (LA).MethodsFrom Jan.2010 to Oct.2011,in the Second Hospital of Hebei Medical University and Hebei General Hospital,68 patients diagnosed as LA and 36 cases diagnosed as MS were studied as the objects.All the patients were examined by 3.0 T conventional MRI and DTI.Reconstruction of the apparent diffusion coefficient (ADC) map and the fraction anisotropy (FA) maps was done to measure and compare FA values and ADC values of simple LA lesions and acute lesions of MS.ResultsBoth LA and MS showed low signal intensity on T1-weighted images and high intensity on T2-weighted images.The number of patients with MS in acute stage of PVH typing for type 1 was significantly higher than that in LA group (χ2=18.4571，P<0.01).Comparing the value of ADC between the patients in acute stage and PVH type 1 MS and PVH type 1 LA,it was found that,the ADC value of the regions around the anterior horn of lateral ventricle and posterior horn of lateral ventricle were shown no statistically significant difference (t=1.447,1.862,P>0.05),but in the corona regions,the ADC value had statistically significant difference (t=2.885，P<0.01).The FA values of the 3 regions had statistically significant difference(t=3.425,4.531,7.226,P<0.01).ConclusionDTI technology,which can provide more accurate quantitative indicators,can distinguish acute lesions of MS from simple LA lesions without enhancement scanning,providing reference for the early diagnosis and treatment of MS.

Key words:Leukoaraiosis; Multiple sclerosis; Magnetic resonance imaging; Diffusion tensor imaging

收稿日期：2014-09-16修回日期：2014-03-12編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20140399)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.049

中圖分類號(hào)：R743.3; R445.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3203-04