阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對急性缺血性腦血管病短期迅速降脂的臨床研究

高曉嶸, 武麗芳, 師寧, 薛藝東

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 東關(guān)心腦病血管病區(qū) 神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū), 陜西 延安, 716000)

關(guān)鍵詞:阿托伐他汀; 依折麥布; 急性缺血性腦血管病; 血脂

急性缺血性腦血管病是多發(fā)于中老年人群的臨床急癥，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)死亡、殘疾等不良預(yù)后。由于該類患者普遍存在血脂代謝異常，且這種異常也會對患者的預(yù)后產(chǎn)生不良的影響，因此糾正血脂代謝異常是該類患者的必要治療手段。阿托伐他汀是臨床上最為常用的調(diào)節(jié)血脂藥物，具有降血脂、抗血栓、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊等多重作用，可在缺血性腦血管病的治療和預(yù)防中發(fā)揮積極的作用[1]。雖然他汀類藥物能有效降低患者的血脂水平，但在單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)劑量藥物時(shí)，往往很難及時(shí)將患者的血脂水平降至目標(biāo)水平，而在加大用藥劑量或與貝特類等其他藥物聯(lián)用時(shí)，又會增加其肝臟毒性和肌病發(fā)生率[2]，這一問題限制了阿托伐他汀的臨床應(yīng)用前景。依折麥布是一種新型的調(diào)節(jié)血脂藥物，特別是對于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的調(diào)節(jié)效果最為顯著，近年來已被應(yīng)用于心血管疾病的臨床研究之中，其有效性及安全性都得到了證實(shí)[3]。本研究針對阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對急性缺血性腦血管病的短期迅速降脂效果進(jìn)行了觀察和分析，現(xiàn)將研究的具體情況報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2012年1月—2013年6月本院收治的急性缺血性腦血管病患者150例作為研究對象，納入患者均符合第4屆全國腦血管會議制定的急性缺血性腦血管病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均為初診，自發(fā)病至入院時(shí)間少于72 h，排除入院前3個(gè)月內(nèi)服用過調(diào)脂藥、抗炎藥、抗凝藥的患者，排除合并有嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重心肝腎功能損害、甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者。在納入的患者中，男82例，女68例，患者年齡為45～76歲，平均年齡為(62.4±7.9)歲。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)據(jù)表將納入的患者分為A組、B組、C組，每組50例。3組患者的年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、血壓、血糖、血脂等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　治療方法

所有患者入院后均根據(jù)其病情給予穩(wěn)定血壓、抗血小板凝集、預(yù)防腦水腫、血管擴(kuò)張、溶栓等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，A組患者給予常規(guī)調(diào)節(jié)血脂治療方案，即每日口服阿托伐他汀鈣20 mg, B組患者給予強(qiáng)化調(diào)節(jié)血脂方案，即每日口服阿托伐他汀鈣40 mg, C組患者給予聯(lián)合調(diào)節(jié)血脂方案，即每日口服阿托伐他汀20 mg及依折麥布10 mg，在治療期間保持用藥前的飲食習(xí)慣和生活習(xí)慣，同時(shí)停用其他可能影響血脂的藥物。

1.3　觀察指標(biāo)

于用藥前及用藥后第1、2、4周后采集所有納入患者的清晨空腹靜脈血標(biāo)本，以3 000 r/min的速度離心15 min后提取血清置于-70℃冰箱中保存待測，應(yīng)用全自動(dòng)血液生化儀對血清中的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)的水平進(jìn)行檢測和比較，應(yīng)用ELISA法對血清中的超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)進(jìn)行檢測和比較，應(yīng)用放射免疫法對血清樣本中的內(nèi)皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)水平進(jìn)行檢測和比較。

1.4　數(shù)據(jù)處理方法

本研究所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)的形式表示，多時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測量數(shù)據(jù)應(yīng)用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析進(jìn)行處理，兩兩比較應(yīng)用SNK法(q法)進(jìn)行處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　3組患者治療前后短期血脂的比較

重復(fù)測量的方差分析結(jié)果顯示，3組患者治療前后的LDL-C、TC、TG水平，組間差異(不同處理組之間的差異)和組內(nèi)差異(不同時(shí)間點(diǎn)的差異)及HDL-C水平的組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.525～6.028,P<0.05)，而HDL-C水平的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.627,P<0.05)。在用藥后第1周至第4周，3組患者的LDL-C、TC、TG水平均較治療前顯著下降(q=3.268～4.927,P<0.05), C組或B組患者的LDL-C水平均顯著低于A組(q=3.416～4.211,P<0.05); 在用藥后第2周至第4周，C組患者的LDL-C水平顯著低于B組(q=3.362、3.687,P<0.05), C組患者的TC水平顯著低于A組或B組(q=3.566～4.138,P<0.05)，C組或B組患者的TG水平均顯著低于A組(q=2.968～3.655,P<0.05); 在用藥后第4周，B組患者的TC水平顯著低于A組(q=3.402,P<0.05), C組患者的TG水平顯著低于B組(q=3.527，P<0.05); 在用藥后第2周至第4周，3組患者的HDL-C水平均較治療前顯著升高(q=2.845～3.017,P<0.05)，見表1。

表1　3組患者治療前、后短期血脂的比較　mmol/L

與用藥前比較，*P<0.05;與A組比較, #P<0.05; 與B組比較，△P<0.05; 與C組比較，▲P<0.05。

2.2　3組患者治療前后hs-CRP、ET-1、NO水平的比較

重復(fù)測量的方差分析結(jié)果顯示，3組患者治療前、后的hs-CRP、ET-1、NO水平的組間差異(不同處理組之間的差異)和組內(nèi)差異(不同時(shí)間點(diǎn)的差異)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.627～6.377,P<0.05); 在用藥后第1周至第4周, 3組患者的hs-CRP、ET-1水平較治療前顯著下降(q=4.025～5.322,P<0.05), NO水平較治療前顯著上升(q=4.168～4.676,P<0.05), C組或B組患者的hs-CRP水平均顯著低于A組(q=3.845～4.502,P<0.05); 在用藥后第2周至第4周，C組患者的hs-CRP水平顯著低于B組(q=3.055、3.465,P<0.05), C組或B組患者的NO水平顯著高于A組(q=3.453～4.419,P<0.05), 其ET-1水平則均顯著低于A組(q=3.044～3.537,P<0.05)，但B組與C組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=0.422～1.038,P>0.05), 見表2。

2.3　3組患者治療前后ALT、Scr水平的比較

3組患者治療前后的Scr水平的組間差異和組內(nèi)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.627、0.845,P<0.05), 而ALT水平的組間差異和組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.845、4.593,P<0.05); 在用藥后第1周至第4周，3組患者的ALT水平均較治療前出現(xiàn)了升高(q=3.467～4.365,P<0.05), 而且在用藥第2周時(shí)，B組患者的ALT水平顯著高于A組或C組(q=3.628、3.752,P<0.05), 而A組患者與B組患者的ALT水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=0.264,P>0.05), 見表3。

表2　3組患者治療前、后hs-CRP、ET-1、NO水平的比較

與用藥前比較, *P<0.05; 與A組比較, #P<0.05; 與B組比較, △P<0.05; 與C組比較，▲P<0.05。

表3　3組患者治療前、后ALT、Scr水平的比較

與用藥前比較, *P<0.05; 與A組比較, #P<0.05; 與B組比較，△P<0.05; 與C組比較，▲P<0.05。

3討論

血脂代謝異常是與頸動(dòng)脈斑塊形成和穩(wěn)定性下降以及缺血性腦血管病發(fā)生密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素[4]，應(yīng)用調(diào)節(jié)血脂藥物對缺血性腦血管病患者進(jìn)行預(yù)防和治療，可改善其5年生存率、腦卒中再發(fā)率和心腦血管事件發(fā)生率等指標(biāo)[5]。

阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，自從1978年于美國誕生后就被廣泛應(yīng)用于血脂代謝異常類疾病的治療。阿托伐他汀進(jìn)入體內(nèi)后不需代謝即可發(fā)揮其生物活性，具有見效快、作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)。目前的臨床研究已證實(shí)，阿托伐他汀可有效地降低血脂水平。同時(shí)，阿托伐他汀還具有影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞增殖、抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等多項(xiàng)生物活性，因而可在緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)、修復(fù)血管內(nèi)皮、防止血栓形成等方面發(fā)揮作用[6-7]。因此，以他汀類藥物為核心的調(diào)節(jié)血脂治療方案已成為治療高脂血癥及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的基石。大量的臨床研究[8]已證實(shí)，他汀類藥物能夠預(yù)防繼發(fā)性心腦血管事件的發(fā)生、降低心腦血管疾病的發(fā)病率及病死率，并且在心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮改善內(nèi)皮功能、抗氧化、抗炎、抗血小板活性、穩(wěn)定和改變斑塊成分等重要作用。阿托伐他汀的調(diào)脂抗炎作用還具有明顯的劑量依賴性，當(dāng)加大給藥劑量時(shí)，其改善血脂作用也會加強(qiáng)，而且針對脂聯(lián)素和CRP、腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素-6等炎癥因子的改善作用也更強(qiáng)[9]。但是，阿托伐他汀的療效在不同的人群中會產(chǎn)生較大的差異，目前的研究[10]已證實(shí)，藥物相關(guān)基因多態(tài)性可能是造成阿托伐他汀的藥動(dòng)學(xué)特征不一致的主要原因之一，因此在臨床上阿托伐他汀時(shí)也要注意個(gè)體化差異的問題。

在缺血性腦血管病的治療和預(yù)防中，阿托伐他汀也是常規(guī)用藥之一，它可通過多種作用機(jī)制減輕或預(yù)防腦水腫、腦損傷的發(fā)生，并通過降低血脂及血管保護(hù)作用預(yù)防卒中的再發(fā)，因此，很多臨床醫(yī)生將其作為治療和預(yù)防缺血性腦卒中的重要藥物[11], 但較高劑量的阿托伐他汀也會產(chǎn)生顯著的肝臟毒性，這限制了其臨床應(yīng)用，因此，研究者近年來開始尋找應(yīng)用常規(guī)劑量聯(lián)合用藥方案來達(dá)到提高療效的目的。依折麥布是一類新型腸道膽固醇吸收抑制劑，可通過抑制食物和膽汁中的膽固醇和植物甾醇在小腸的吸收來減少膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低肝臟中膽固醇的儲存量、提升血液中膽固醇的清除率，最終達(dá)到降低血漿膽固醇水平的效果[12]，依折麥布在單獨(dú)用藥時(shí)能穩(wěn)定降低血漿LDL-C水平，并可通過肝腸循環(huán)獲得較長的作用時(shí)間，而且其特殊的代謝途徑又使它與其他藥物的相互影響較少，并可與其它降脂藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可發(fā)揮良好的降脂作用，聯(lián)合氯貝丁酯類、煙酸類、膽酸螯合樹脂類等其他降脂藥物同樣可獲得良好的耐受性和臨床療效。此外，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物還能夠達(dá)到降低炎癥因子水平、減少血小板聚集、保護(hù)內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈硬化等目的[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后3組患者的LDL-C、TC、TG水平均得到改善(q=3.268～4.927,P<0.05)，但在用藥后第2周，3組患者的HDL-C水平才出現(xiàn)了顯著的升高(q=2.845～3.017,P<0.05), 同時(shí)，從用藥后第2周開始, C組患者的LDL-C、TC水平均低于B組(q=3.36～4.138,P<0.05)，在用藥后第4周, C組患者的TG水平顯著低于B組(q=3.527,P<0.05), 這說明應(yīng)用常規(guī)劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療急性缺血性腦血管病，能夠更加快速地降低患者的LDL-C、TC水平、TG水平，其作用優(yōu)于大劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療方案，但對于HDL-C水平的增效作用不顯著；治療后3組患者的hs-CRP、ET-1水平較治療前顯著下降(q=4.025～5.322,P<0.05), NO水平較治療前顯著上升(q=4.168～4.676,P<0.05), 而且從用藥后第2周開始, C組患者的hs-CRP水平顯著低于B組(q=3.055、3.465,P<0.05), 但B組與C組患者的NO、ET-1水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=0.422～1.038,P>0.05), 說明應(yīng)用常規(guī)劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療急性缺血性腦血管病，可更加快速地降低患者的hs-CRP等炎癥因子水平，緩解炎癥反應(yīng)，其作用優(yōu)于大劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療方案，但改善ET-1和NO等內(nèi)皮功能指標(biāo)的增效作用不顯著; 3組患者治療前、后Scr水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.627、0.845,P<0.05)，在用藥后3組患者的ALT水平均出現(xiàn)了顯著升高(q=3.467～4.365,P<0.05), 而且在用藥第2周時(shí)，B組患者的ALT水平顯著高于A組或C組(q=3.628、3.752,P<0.05), 而A組患者與B組患者的ALT水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=0.264,P>0.05)，說明應(yīng)用常規(guī)劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療急性缺血性腦血管病，其安全性與單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)劑量阿托伐他汀方案相近，而大劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療方案則會顯著增加其肝臟毒性。

綜上所述，應(yīng)用常規(guī)劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療急性缺血性腦血管病，可迅速降低患者的LDL-C、TC、TG等血脂指標(biāo)和hs-CRP等炎癥因子指標(biāo)，而且可避免大劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療引起的肝臟毒性加劇，但對于提高HDL-C水平和改善血管內(nèi)皮功能的增效作用并不顯著。

參考文獻(xiàn)

[1]周婷, 劉瑞珍. 阿托伐他汀對急性缺血性腦卒中治療作用研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2014, 12(11): 1387.

[2]謝羽飛, 趙水平. 依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂新進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué), 2013, 11(2): 129.

[3]何培源, 李靜, 蔣立新. 依折麥布臨床研究最新進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展, 2012, 33(2): 168.

[4]魏國平. 凝血功能及血脂異常與缺血性腦血管病相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代診斷與治療, 2012, 23(12): 2131.

[5]龔思引, 周沐科, 鄭洪波, 等. 缺血性腦血管病頸動(dòng)脈狹窄危險(xiǎn)因素分析[J].華西醫(yī)學(xué), 2014, 29(2): 210.

[6]廖喻, 吳潔. 阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展[J].蛇志, 2014, 26(1): 80.

[7]張艷叢, 張永進(jìn). 阿托伐他汀的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述, 2012, 18(16): 2616.

[8]劉英, 劉惠亮. 阿托伐他汀多效性研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué), 2013, 16(7): 601.

[9]張博雅. 不同劑量阿托伐他汀對冠脈介入術(shù)后血脂、脂聯(lián)素和炎性因子的影響研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué), 2014, 18(4): 605.

[10]郝芳芳, 杜一民, 賴泳. 阿托伐他汀藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J].中國新藥與臨床雜志, 2012, 31(3): 128.

[11]李艷陽.探析阿托伐他汀在缺血性腦卒中治療和預(yù)防中的作用研究[J].中外醫(yī)療, 2014, 32(35): 95.

[12]葉曉春. 調(diào)脂治療的新途徑—依折麥布的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2010, 7(15): 11.

[13]蘇雨, 姜述斌. 依折麥布聯(lián)合降脂治療及其多效性研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志, 2010, 19(8): 666.

[14]段瑞峰, 張基昌, 郭晶, 等. 依折麥布除降脂外的多效性研究進(jìn)展[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志: 電子版, 2013, 7(11): 5005.

收稿日期:2015-01-20

中圖分類號:R 743

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)15-141-04

DOI:10.7619/jcmp.201515046