?

中藥熏洗治療奧沙利鉑化療后神經(jīng)毒副反應(yīng)療效觀察

程小偉, 文洽先, 朱婭, 張振勇

(江蘇省無錫市第三人民醫(yī)院, 江蘇 無錫, 214000)

關(guān)鍵詞:奧沙利鉑; 神經(jīng)毒副反應(yīng); 中藥熏洗

近年來，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式發(fā)生改變，特別是飲食結(jié)構(gòu)的改變，中國大腸癌的發(fā)病率逐年提高，年增長率達(dá)到了4.7%[1]。由于大腸癌早起缺乏特異性癥狀，臨床就診的患者多數(shù)已是晚期。奧沙利鉑為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，是大腸癌輔助化療和姑息化療的主要藥物，其在體液中通過非酶反應(yīng)取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)活性的一水合和二水合1，2-二氨基環(huán)已烷鉑衍生物，這些衍生物可與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)[2]，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，鉑類可作為免疫原來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的免疫反應(yīng)，出發(fā)γ-干擾素產(chǎn)生并通過TLR-4與DC發(fā)揮作用[3]，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。近年來，本科應(yīng)用中藥熏洗來治療奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒副反應(yīng)，取得的一定的療效，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

本研究選取2013年1月—2015年7月在本院住院治療的結(jié)直腸腺癌患者，納入患者中出現(xiàn)奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒副反應(yīng)62例，其中男33例，女29例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。其中治療組男17例，女14例，年齡42～69歲，平均(56.68±8.32)歲；對(duì)照組男16例，女15例，年齡41～71歲，平均(55.36±8.74)歲。2組在年齡、性別、ECOG評(píng)分以及腫瘤病理分型、腫瘤分期、神經(jīng)毒副反應(yīng)嚴(yán)重程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。入組標(biāo)準(zhǔn): ① 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤; ② 東部腫瘤協(xié)作組織ECOG評(píng)分≤2分; ③ 化療前血常規(guī)、肝腎功能以及生化指標(biāo)基本正常，化療后出現(xiàn)Ⅰ度及以上的神經(jīng)毒副反應(yīng); ④ 既往未接受有神經(jīng)毒副反應(yīng)藥物化療; ⑤ 預(yù)期生存期大于6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 存在手足部皮膚疾病或有藥物食物接觸過敏者; ② 同時(shí)接受其他可引起神經(jīng)毒副反應(yīng)反應(yīng)藥物治療者; ③ 原本患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者或糖尿病患者。

1.2　治療方法

2組均采用FOLFOX或XELOX方案化療，并接受相同的常規(guī)對(duì)癥治療。奧沙利鉑注射液(齊魯制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，國藥準(zhǔn)字：20093167)溶于5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注時(shí)間大于2 h，使用48 h內(nèi)避免冷水洗漱以及接觸冰冷物品。對(duì)照組接受溫水洗浴，研究組接受中藥熏洗活血通絡(luò)，每次半小時(shí)，每天早晚2次，3 d為1個(gè)療程。中藥方：當(dāng)歸30 g，艾葉30 g，薏苡仁30 g，赤芍30 g，川穹18 g，黃芪30 g，炒蒼術(shù)20 g，白術(shù)20 g, 伸筋草30 g，徐長卿30 g，川牛膝30 g, 牛膝30 g。加熱水至1 000 mL,溫度45～50 ℃, 浸泡雙手雙足，患者接受2個(gè)療程中藥熏洗治療后進(jìn)行治療效果評(píng)價(jià)。

1.3　療效評(píng)價(jià)

根據(jù)NCI(美國國立癌癥研究所)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)：0級(jí)：無癥狀；1級(jí) 深反射消失或感覺異常(包括麻刺感)，不影響功能；2級(jí)：客觀感覺喪失或感覺異常(包括麻刺感)，影響功能，但不影響日常生活；3級(jí)：感覺喪失或感覺異常，影響日常生活；4級(jí)：持續(xù)感覺喪失，并影響功能。療效判斷[4]：治愈：癥狀完全消失；有效：神經(jīng)毒性分級(jí)下降1級(jí)及以上；無效：經(jīng)2個(gè)周期治療后神經(jīng)毒性分級(jí)無下降或上升?？傆行?治愈+有效。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析，總體率比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　一般資料比較

2組患者在一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　治療組和對(duì)照組一般資料比較

2.2　治療療效比較

治療組總有效率77.40%，其中治愈率45.20%，對(duì)照組總有效率45.20%，其中治愈率19.20%，2組總有效率及治愈率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　2組治療效果比較

與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3討論

作為第3代鉑類化療藥物，目前奧沙利鉑在臨床上應(yīng)用非常廣泛，已經(jīng)作為多種惡性腫瘤的一線治療藥，對(duì)一些順鉑以及卡鉑耐藥的患者仍有一定的療效，其副反應(yīng)一般較輕，患者耐受性相對(duì)較好，其最常見的為周圍神經(jīng)毒性。奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性具有蓄積性以及劑量限制性，主要表現(xiàn)在外周神經(jīng)病變，通常表現(xiàn)為肢體末端感覺障礙和/或感覺異常等，可伴有疼痛性痙攣，冷刺激可激發(fā)，在治療間期，癥狀通常會(huì)減輕。雖然外周神經(jīng)毒副反應(yīng)的癥狀是可逆的，但短時(shí)間內(nèi)不會(huì)消退，可持續(xù)相當(dāng)長時(shí)間，且隨著治療周期的增加，癥狀也會(huì)逐漸加重，影響了部分患者化療的順利實(shí)施，未達(dá)到理想的治療效果。因此，減輕神經(jīng)毒副反應(yīng)，進(jìn)行防治尤為重要。目前的醫(yī)療條件下，尚未發(fā)現(xiàn)有效的預(yù)防措施及治療方法，如何預(yù)防和減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒副反應(yīng)，已成為目前臨床工作中的一大難題。

根據(jù)臨床特點(diǎn)的不同，奧沙利鉑的周圍神經(jīng)學(xué)毒副反應(yīng)可分為2類[5]: ① 急性毒性，可能奧沙利鉑誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)元細(xì)胞離子通道損傷所致，包括鈉離子電壓門控通道[6]以及小電導(dǎo)鈣激活型鉀通道[7]，有報(bào)道[8]稱鈣鎂離子通道也可通過影響鈉離子通道的狀態(tài)來參與神經(jīng)毒副反應(yīng)的發(fā)生。大多表現(xiàn)為冷刺激后的迅速發(fā)作的感覺異常或遲鈍，或原有類似的癥狀加重，通常于給藥后1～2 d內(nèi)出現(xiàn)，大部分7 d內(nèi)消失; ② 慢性毒性，可能與奧沙利鉑在脊髓神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)劑量蓄積，進(jìn)而損傷DNA，促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)，大多表現(xiàn)為周圍神經(jīng)支配區(qū)的感覺缺失、麻痹以及功能障礙等，但與急性毒性不同，冷刺激后癥狀一般不會(huì)加重。隨著化療周期的增加，藥物累積劑量也隨之增多，其毒副反應(yīng)的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度也增加。國外報(bào)道[9]奧沙利鉑聯(lián)合CF/5-Fu的神經(jīng)毒副反應(yīng)發(fā)生率達(dá)68%，而國內(nèi)的報(bào)道[10]發(fā)生率高達(dá)90%左右。有研究[11]報(bào)道奧沙利鉑神經(jīng)毒副反應(yīng)的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度與是否聯(lián)合使用CF/5-Fu化療無明顯相關(guān)性。所以，本研究FOLFOX方案或XELOX方案化療所導(dǎo)致的神經(jīng)毒副反應(yīng)可以認(rèn)為是奧沙利鉑所導(dǎo)致。

目前，奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒副反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，盡管對(duì)于大部分患者，停用奧沙利鉑后，神經(jīng)毒性反應(yīng)會(huì)得到緩解，但也失去了接受有效治療的機(jī)會(huì)?，F(xiàn)階段，尚無有效的藥物可以對(duì)奧沙利鉑的神經(jīng)毒副反應(yīng)進(jìn)行有效的預(yù)防及治療，雖然國內(nèi)部分報(bào)道[12]稱鈣鎂可以增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性，對(duì)神經(jīng)毒性有一定的防治作用，在最近完成的一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，鈣鎂制劑聯(lián)合谷胱甘肽對(duì)奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒副反應(yīng)反應(yīng)無預(yù)防作用，毒副反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為奧沙利鉑所致神經(jīng)毒副反應(yīng)反應(yīng)歸屬于“血痹癥”，中醫(yī)辨證[13]認(rèn)為其病機(jī)為“氣虛血瘀，寒凝絡(luò)阻”，其中氣虛為本，瘀毒為標(biāo)，血瘀絡(luò)阻，不榮四末而見四肢末端麻木、感覺障礙；衛(wèi)氣虛敗，則遇風(fēng)寒加重；更有血不榮筋，出現(xiàn)肢體功能障礙。本研究以“活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)”為方，通過調(diào)節(jié)免疫和改善微循環(huán)，藥劑經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入人體，可避免藥物內(nèi)服引起的胃腸道反應(yīng)以及肝臟毒性，從而達(dá)到內(nèi)病外治的目的。中醫(yī)熏洗源遠(yuǎn)流長，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于這方面的記載。鮑黎等[14]報(bào)道，中藥熏洗可有效治療奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒副反應(yīng)，減輕癥狀。張靜[15]研究報(bào)道，中藥通經(jīng)活血散可有效減輕患者的神經(jīng)毒副反應(yīng)(P<0.05)，并能夠提高KPS評(píng)分(P<0.05)。本科在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)和長期臨床實(shí)踐中應(yīng)用中藥熏洗四肢用于治療奧沙利鉑導(dǎo)致的神經(jīng)毒副反應(yīng)反應(yīng)，取得了一定的臨床效果，而且簡單方便、安全、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，值得在臨床進(jìn)一步推廣。

隨著奧沙利鉑在臨床的應(yīng)用越來越廣泛，對(duì)其外周神經(jīng)毒副反應(yīng)的研究也越來越多，目前，國內(nèi)報(bào)道[16]奧沙利鉑不同廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品之間的不良反應(yīng)率無顯著差異，故本研究選取了國產(chǎn)品牌，性價(jià)比高，更適合廣大普通老百姓[17-18]。雖然祖國醫(yī)學(xué)在治療奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒副反應(yīng)方面具有較大的優(yōu)勢[19-20], 但大多數(shù)仍停留在臨床觀察階段，主要為醫(yī)者的經(jīng)驗(yàn)性用藥，缺乏進(jìn)一步大規(guī)模的研究

參考文獻(xiàn)

[1]湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].第3版.上海: 復(fù)旦大學(xué)出版社, 2011: 955.

[2]Di Francia R, Siesto R S, Valente D, et al.Current strategies to minimize toxicity of oxaliplatin: selection of pharmacogenomic panel tests[J].Anti-cancer drugs, 2013, 24(10): 1069.

[3]Martins I, Kepp O, Schlemmer F, et al. Restoration of the immunogenicity of cisplatin-induced cancer cell death by endoplasmic reticulum stress[J]. Oncogene, 2011, 30(10): 1147.

[4]Lei S, Jia L, Lou Y. Study on compound herbal medicine LC07 treating chemotherapy-induced peripheral neuropathy[C]//ASCO Annual Meeting Proceedings, 2008, 26(15_suppl): 20735.

[5]蔣一玲, 陸帥.葡萄糖酸鈣和硫酸鎂預(yù)防奧沙利鉑對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的神經(jīng)毒性[J].腫瘤學(xué)雜志, 2012, 18(12): 960.

[6]Grolleau F, Gamelin L, Boisdron-Celle M, et al.A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J]. Journal of Neurophysiology, 2001, 85(5): 2293.

[7]Basso M, Modoni A, Spada D, et al. Polymorphism of CAG motif of SK3 gene is associated with acute oxaliplatin neurotoxicity[J]. Cancer chemotherapy and pharmacology, 2011, 67(5): 1179.

[8]Gamelin L, Capitain O, Morel A, et al. Predictive factors of oxaliplatin neurotoxicity: the involvement of the oxalate outcome pathway[J]. Clinical Cancer Research, 2007, 13(21): 6359.

[9]Cassidy J, Misset J L.Oxaliplatin-related side effects: characteristics and management[C]//Seminars in oncology.WB Saunders, 2002, 29(5): 11.

[10]祝敬燕, 徐懷安, 杜忠海. 奧沙利鉑神經(jīng)毒性防治研究進(jìn)展[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2008, 21(2): 177.

[11]陳小兵, 呂慧芳, 陳貝貝, 等. 奧沙利鉑神經(jīng)毒性機(jī)制及防治研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué), 2012, 2(3): 38.

[12]董梅, 邢鐠元, 劉鵬, 等. 鈣鎂制劑和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的效果觀察[J].中華腫瘤雜志, 2010, (3): 208.

[13]婁彥妮, 田愛平, 張俠, 等. 中醫(yī)外治化療性周圍神經(jīng)病變的多中心, 隨機(jī), 雙盲, 對(duì)照臨床研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2014, 29(8): 2682.

[14]鮑黎, 王守東. 中藥熏洗治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應(yīng)臨床觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2013, 7(3): 72.

[15]張靜, 常麗娜. 中藥通經(jīng)活血散治療奧沙利鉑致周圍神經(jīng)毒性的臨床研究[J].中國民間療法, 2015, 23(1): 27.

[16]施劍鳴, 薛嵋, 吳洪斌, 等. 奧沙利鉑不良反應(yīng) 336 例分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志, 2014, 23(5): 313.

[17]朱西平, 喻永龍, 胡艦, 等. 甲鈷胺和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的效果分析[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(13): 116.

[18]成松梅. 益氣溫陽活血法防治奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性的臨床研究[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2013, 17(19): 115.

[19]高紅霞. 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于胃癌術(shù)后輔助化療的安全性分析[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2013, 17(13): 101.

[20]張雪剛, 柯賢勝. 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期老年胃癌患者的療效和安全性[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(11): 109.

收稿日期:2015-08-10

中圖分類號(hào):R 453

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)24-117-03

DOI:10.7619/jcmp.201524045