陳菊香　周紅軒　朱利群　潘　琴

作者單位：213300 江蘇省溧陽市人民醫(yī)院

奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期膽道癌的臨床觀察

陳菊香周紅軒朱利群潘琴

作者單位：213300 江蘇省溧陽市人民醫(yī)院

【摘要】目的觀察奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期膽道癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法選擇經(jīng)組織病理學(xué)確診的晚期膽道癌患者50例，分為觀察組和對照組。觀察組采用奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；替吉奧膠囊80～120 mg/d，每天2次，第1～14天；每21天為1個周期。對照組采用奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1、8天；每21天為1個周期。比較2組的臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組27例患者中CR 0例，PR 6例，SD 9例，PD 12例；RR 22.2%，DCR 55.6%，中位PFS 4.9個月，中位OS 9.7個月。對照組23例中CR 0例，PR 5例，SD 8例，PD 10例；RR 21.7%，DCR 56.5%，中位PFS 4.5個月，中位OS 9.5個月。2組相比，臨床效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。主要不良反應(yīng)為白細胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、肝功能損害、外周神經(jīng)毒性和皮疹等，多為Ⅰ～Ⅱ度。觀察組的血液學(xué)毒性和惡心、嘔吐發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期膽道癌臨床療效可靠，且不良反應(yīng)較輕，值得深入研究。

【關(guān)鍵詞】奧沙利鉑；替吉奧；吉西他濱；晚期膽道癌

Clinical Observation of Oxaliplatin plus S-1 in the Treatment of Advanced Biliary Tract Cancer

CHENJuxiang，ZHOUHongxuan，ZHULiqun，etal.LiyangPeople’sHospital，Liyang，213300

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse reactions of oxaliplatin plus S-1 in the treatment of advanced biliary tract cancer.Methods50 patients histologically confimed to be advanced biliary tract cancer were divided into the observation group and the control group.The observation group was treated with oxaliplatin 130 mg/m2for 2 h on the first day，and S-1 capsules 80～120 mg/d，twice a day on days 1～14，every 21 days was 1 cycle.The control group was treated with oxaliplatin 130 mg/m2for 2 h on the first day，and gemcitabine 1 000 mg/m2for a 30 minute infusion on day 1，8，every 21 days was 1 cycle.And clinical efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared.ResultsAmong the 27 patients in the observation group，there was 0 CR，6 PR，9 SD，12 PD,the effective rate was 22.2%，disease control rate was 55.6%.And the median PFS and median OS were 4.9 months and 9.7 months，respectively.Among the 23 patients in the control group,there was 0 CR，5 PR，8 SD，10 PD.the effective rate was 21.7%，the disease control rate was 56.5%.And the median PFS and median OS were 4.5 months and 9.5 months，respectively.There was no statistically significant difference between the 2 groups(P>0.05).The main adverse reactions were leukopenia，thrombocytopenia，nausea，vomiting，liver damage，peripheral neurotoxicity and rash，mostly Ⅰ～Ⅱ degrees.The incidence of hematology toxicity，nausea and vomiting in the observation group was lower than that of the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionOxaliplatin plus S-1 in the treatment of advanced biliary tract cancer is effective，and the adverse reactions is lighter，it is worthy of further study.

【Key words】Oxaliplatin；S-1；Gemcitabine；Advanced biliary tract cancer

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:217～219)

膽道癌是一種少見的起源于膽管上皮的惡性腫瘤，其發(fā)生率占胃腸道腫瘤的4%左右[1]。按組織結(jié)構(gòu)分為肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹部癌。手術(shù)是唯一的根治方法，但大多數(shù)患者確診時已為晚期，超過75%的患者無法手術(shù)；對于不能手術(shù)的晚期膽道癌，姑息化療相比最佳支持治療可以明顯改善患者的生活質(zhì)量、延長生存時間[2]。目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準化療方案，NCCN指南推薦5-氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療作為一線方案治療晚期膽道癌。我科采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊或吉西他濱一線治療晚期膽道癌患者，并進行臨床對照試驗，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

2010年10月至2014年1月，本院收治的50例晚期膽道癌患者，分為2組。觀察組男性18例，女性9例，年齡47～71歲，中位年齡64歲，其中膽管癌16例，膽囊癌10例，壺腹部癌1例。對照組男性10例，女性13例，年齡45～70歲，中位年齡62歲，其中膽管癌10例，膽囊癌12例，壺腹部癌1例。為連續(xù)性病例資料，病例入選標(biāo)準如下：年齡18～75歲、經(jīng)病理學(xué)檢查證實為膽道癌晚期，不能手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移、既往未接受過放化療、卡氏評分(KPS)≥70分、預(yù)測生存期大于3個月、具有影像學(xué)檢查顯示的可測量病灶、化療前查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常，均無化療禁忌。排除標(biāo)準：伴有吞咽困難、完全或不全消化道梗阻、消化道活動性出血穿孔等致口服替吉奧有困難者、妊娠或哺乳、臨床癥狀明顯的心血管呼吸系統(tǒng)疾病等。

1.2　治療方法

觀察組：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；同時口服替吉奧膠囊，給藥方式如下：體表面積<1.25 m2，接受80 mg/d；1.25 m2≤體表面積<1.5 m2，接受100 mg/d；體表面積≥1.5 m2，接受120 mg/d；口服，1天2次，第1～14天。對照組：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1、8天。2組均每21天為1個周期，連續(xù)應(yīng)用2個周期后查CT或MRI評價療效，化療過程中復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

1.3　評價標(biāo)準

療效評價按RESIST實體瘤療效評價標(biāo)準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。不良反應(yīng)按常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準CTC AE 4.0進行抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)標(biāo)準進行評價，分為0～Ⅳ度。神經(jīng)毒性反應(yīng)按草酸鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準評定：0度，無異常感覺；Ⅰ度，感覺異常或感覺遲鈍(遇冷引起)，1周內(nèi)可完全消退；Ⅱ度，感覺異常或感覺遲鈍，21天內(nèi)可完全消退；Ⅲ度，感覺異常或感覺遲鈍，21天內(nèi)不能完全消退；Ⅳ度，感覺異常或感覺遲鈍，伴功能障礙。隨訪患者的無疾病進展時間(PFS)和總生存時間(OS)。PFS指從接受治療開始到出現(xiàn)疾病進展的時間；OS指從接受治療直到因任何原因引起死亡的時間。

1.4　統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，PFS和OS采用Kaplan-Meier方法統(tǒng)計制圖，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　2組治療后療效比較

所有患者均完成2～6個周期的化療，平均4.7個周期。觀察組27例患者中CR 0例，PR 6例，SD 9例，PD 12例，RR 22.2%，DCR 55.6%；中位隨訪10.6個月，中位PFS 4.9個月(95%CI：3.5～6.1個月)，中位OS 9.7個月(95%CI：7.6～10.5個月)。對照組23例中CR 0例，PR 5例，SD 8例，PD 10例，RR 21.7%，DCR 56.5%；中位隨訪10.5個月，中位PFS 4.5個月(95%CI：3.2～5.6個月)，中位OS 9.5個月(95%CI：7.3～10.4個月)。2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖1、圖2。

圖1　2組生存曲線比較(PFS)

圖2　2組生存曲線比較(OS)

2.2　2組不良反應(yīng)比較

不良反應(yīng)主要為白細胞下降、貧血、血小板下降、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、外周神經(jīng)毒性、皮疹等，多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對癥治療后能恢復(fù)。2組比較，觀察組的血液學(xué)毒性和惡心、嘔吐的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。所有患者均未出現(xiàn)因毒副作用而終止治療的事件，無化療相關(guān)死亡病例。

表1　2組不良反應(yīng)比較/例

3討論

膽道癌是惡性程度高、預(yù)后差的腫瘤，5年生存率5%～10%，復(fù)發(fā)率高，中位生存期不足1年[3]。能手術(shù)的患者不足20%，因此通過化療來緩解癥狀、改善生活質(zhì)量、延長生存期成為近些年來膽道癌治療的主要目標(biāo)。單藥有效的藥物包括5-Fu、卡培他濱、S-1、吉西他濱、奧沙利鉑、順鉑、表阿霉素等，有效率10%～20%；聯(lián)合用藥可以進一步提高有效率，但目前還沒有統(tǒng)一的聯(lián)合化療方案[4]。國內(nèi)外進行了多項研究，以氟尿嘧啶類或吉西他濱為基礎(chǔ)，聯(lián)合鉑類(順鉑、奧沙利鉑、卡鉑)或分子靶向藥物、單克隆抗體等治療晚期膽道癌，均取得了生存獲益，中位PFS 3.3～9.7個月，中位OS 7.6～13.5個月[5-6]。其中，以吉西他濱聯(lián)合順鉑的GP方案療效顯著，美國的ABC-02研究和日本的BT22研究中，應(yīng)用該方案分別獲得了11.7個月和11.1個月的總生存期，但該方案要求患者具備良好的體能狀態(tài)[7]。另外，帕尼單抗、西妥昔單抗等聯(lián)合化療獲得了12.9個月和13.5個月的總生存期，但樣本量偏少[8-9]。

我們的研究中，奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑后的第三代鉑類藥物，屬周期特異性藥物，以DNA為靶點，通過產(chǎn)生烷化絡(luò)和物抑制DNA的合成和復(fù)制；療效與順鉑相似，但其耳毒性、腎毒性和消化道反應(yīng)均明顯低于順鉑[10]。替吉奧膠囊是一種口服的復(fù)方抗腫瘤藥，包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三者，其應(yīng)用方便，安全性高。該方案對患者的體能要求相對低于GP方案，化療過程中不良反應(yīng)較輕，治療依從性高[11]。

本組研究顯示，觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期膽道癌獲得了22.2%的有效率，疾病控制率達55.6%，中位無進展時間4.9個月，中位總生存期9.7個月；與對照組相比差異不顯著，未取得統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與上述國外的相關(guān)報道基本相符，差異亦不顯著；但相比Woo SM等應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合順鉑方案治療的結(jié)果(RR 17.5%，中位PFS 3.7個月，中位OS 7.4個月)有一定優(yōu)勢[12]。目前國內(nèi)相關(guān)的報道不多，可能與膽道癌的低發(fā)病率有關(guān)。

不良反應(yīng)方面，血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少和貧血，非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害、外周神經(jīng)損害和皮疹等，多為Ⅰ～Ⅱ度，對癥處理后癥狀緩解。觀察組的白細胞下降、貧血、血小板下降和惡心嘔吐的發(fā)生率分別為40.7%、25.9%、29.6%、48.1%，對照組的分別為60.9%、43.5%、52.1%、69.6%，2組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組中有1例出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱，予粒細胞集落刺激因子等治療后恢復(fù)正常。2組中各有2例出現(xiàn)Ⅲ度外周神經(jīng)毒性，予彌可保等治療后癥狀減輕，未遺留肢體功能障礙。治療過程中未出現(xiàn)因毒副作用而終止治療的病例，無化療相關(guān)死亡病例。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期膽道癌療效可靠，且不良反應(yīng)較輕，可作為晚期膽道癌的一線化療方案。鑒于本研究為一項單中心開放式研究，臨床可進一步擴大樣本量研究。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-08-08修回日期 2014-10-24)

中圖分類號：R735.8

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0217-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.019