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血管加壓素應(yīng)用于小兒的研究進展

作者單位:610041 成都,四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科(林靜,陳寧),呼吸內(nèi)科(申永春)

林靜,陳寧,申永春

[關(guān)鍵詞]小兒；血管加壓素；感染性休克；體外循環(huán)；心肺復(fù)蘇

循環(huán)衰竭是小兒危重癥監(jiān)護中危及生命的棘手問題,病死率高達53%[1]。積極的容量復(fù)蘇和兒茶酚胺類藥物使用,是維持血壓穩(wěn)定和器官灌注的兩大重點治療措施。但是,在休克狀態(tài)下,機體對兒茶酚胺的敏感性下降,大劑量的兒茶酚胺產(chǎn)生的強烈的縮血管作用反而造成心肌氧耗增加,終末器官的灌注降低,影響患兒預(yù)后[2]。因此,尋求和評估其他替代及輔助藥物用于循環(huán)衰竭搶救,顯得尤為重要。近年來,血管加壓素(vasopressin,VP)及其合成的類似物作為一類血管活性藥物,在危重癥搶救中的作用正在受到重視。本文通過查閱文獻,系統(tǒng)回顧了VP的作用機制,以及在小兒感染性休克、心血管手術(shù)與心跳驟停等方面的應(yīng)用研究進展。

1血管加壓素的作用機制

VP是一種9個氨基酸組成的小肽激素,在下丘腦的視上核和室旁核中合成,從下丘腦巨細胞神經(jīng)原的軸突終端釋放約10%~20%儲存在垂體后葉的VP可能被釋放到循環(huán)中。血漿滲透壓或血壓的升高或降低,調(diào)節(jié)和影響VP的釋放,其他刺激包括高滲透壓、低血容量、低氧和低血壓等都能夠使其進一步的緩慢釋放[3]。

正常的VP血漿濃度個體差異大,通常在1~5 pg/ml[4]。血漿VP濃度在1~7 pg/ml時,生理性調(diào)節(jié)滲透壓和腎集合管通透性；濃度更高時(9~187 pg/ml),能產(chǎn)生血管收縮作用。VP主要是通過與相關(guān)的G蛋白耦聯(lián)受體超家族相結(jié)合發(fā)揮作用[5]。血漿滲透壓輕微的升高,即可引起VP的快速釋放,導(dǎo)致腎臟水潴留,從而使血漿滲透壓恢復(fù)正常。VP最重要的生理作用是體循環(huán)的直接縮血管作用,由血管平滑肌受體V1調(diào)控,滲透壓受腎臟V2受體調(diào)節(jié)。目前已知的VP受體亞型、受體分布的組織以及對應(yīng)的作用總結(jié)見表1。

特利加壓素(terlipressin,TP)是一類合成的VP類似物,具有與VP相似的藥理學(xué)特點,只是半衰期更長。TP是一類長效的含有12個氨基酸的類似物,與VP的區(qū)別在于,對V1受體的親和力高于V2受體(2.2∶1 vs 1∶1)[6]。

2血管加壓素的臨床應(yīng)用研究進展

2.1感染性休克感染性休克是導(dǎo)致重癥患兒死亡的重要原因。在成人血管擴張性休克患者,可以觀察到休克初期,血漿VP呈現(xiàn)高濃度(30~300 pg/ml),后隨著休克進展,36 h后濃度緩慢下降至 4~30 pg/ml[7]?？紤]內(nèi)源性VP缺乏可能的原因包括：內(nèi)存消耗、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、去甲腎上腺濃度升高中樞性抑制了VP的釋放,以及垂體后葉內(nèi)的血管內(nèi)皮產(chǎn)生NO增加等。在兒童,研究結(jié)果不盡相同。Masutani等[8]納入心功能正常的循環(huán)衰竭兒童,在輸注VP前測量了內(nèi)源性VP濃度,發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性VP缺乏[(8.0±6.6)pg/ml],輸注外源性VP后血漿VP濃度升高。也有研究顯示,感染性休克患兒血漿VP濃度并不低,甚至明顯升高(41.6~326.0 pg/ml)[9]。研究結(jié)果存在差異,主要是由于文獻對VP不足(3.6~20.0 pg/ml)及VP濃度升高多少能夠治療低血壓的定義不同,以及部分研究未測量24 h以后的血漿VP濃度有關(guān)。小兒和成人休克時VP濃度的差異原因目前仍不清楚,主要考慮與二者休克時血流動力學(xué)差異有關(guān)[10]。因此能夠?qū)?nèi)源性VP濃度作為使用外源性輸注VP或者提示VP有效的指標(biāo),仍需要進一步的兒童試驗來驗證。

表1　VP受體的分布和功能

在大劑量使用去甲腎上腺和腎上腺時,強烈的縮血管作用容易導(dǎo)致不可逆的組織缺血。在大部分的感染性休克研究中,輸注VP/TP幾個小時后,正性肌力藥物用量明顯降低。Rodríguez-Núez 等[11]報道了15例難治性的感染性休克患兒使用TP治療,負荷劑量20 μg/kg之后,以4~20 μg/(kg·h)持續(xù)輸注,30 min后血壓明顯升高,24 h后去甲腎上腺用量持續(xù)減少[從基線值2 μg/(kg·h)到 0.45 μg/(kg·h)],短時間內(nèi)呼吸和血流動力學(xué)指標(biāo)明顯改善,其中8例兒童腎上腺的用量降低或使用停止。研究發(fā)現(xiàn),感染性休克后期,血壓明顯升高與VP高敏性有關(guān),主要與直接V1受體縮血管作用；直接或間接的VP缺乏,V1受體閑置,誘導(dǎo)VP下調(diào)機制受阻有關(guān)。 VP不僅能夠維持全身血管張力,與傳統(tǒng)的正性肌力藥相比,能夠選擇性地擴張肺、冠脈及腦血管,增加尿量和肌酐清除率等。因此,與兒茶酚胺類藥物相比,能更好地保護重要臟器功能。

2.2體外循環(huán)后低血壓排除心源性和感染性休克后,單純心臟體外循環(huán)后血管擴張性低血壓大約占心臟手術(shù)的10%[12],主要是由于體外循環(huán)(cadiopulmonary bypass,CPB)相關(guān)的全身炎性反應(yīng)所致。部分CPB后血管擴張性低血壓,特別是新生兒復(fù)雜先天性心臟病手術(shù),體外循環(huán)時間長、使用深低溫技術(shù)等,使用傳統(tǒng)的正性肌力藥和縮血管藥物,包括腎上腺、去甲腎上腺、多巴胺及多巴酚丁胺等效果差。近年研究顯示,VP缺乏可能是導(dǎo)致CPB后血管擴張性低血壓的原因之一[13]。外源性輸注低劑量的VP能有效提高血壓,同時恢復(fù)機體對兒茶酚胺的敏感性。Mastropietro 等[14]納入120例兒童,分別測量CPB之前及之后的4、24和48 h血漿VP的濃度,單獨選出CPB后4 h濃度較低(< 9.2 pg/ml)的列為一組(n=29),與其他患兒進行比較發(fā)現(xiàn),CPB后4、24和48 h,該組的VP濃度均明顯低于對照組,而在血流動力學(xué)指標(biāo)、正性肌力藥用量評分及血漿鈉離子濃度上,兩組在每個時點均無統(tǒng)計學(xué)差異。10例接受VP輸注的患兒中,有3例內(nèi)源性VP低,且血流動力學(xué)不穩(wěn)定。輸注VP后,血流動力學(xué)改善,正性肌力藥用量評分降低。Lechner等[15]一項納入17例先天性心臟病術(shù)后發(fā)生縮血管藥物抵抗性低血壓的患兒,在傳統(tǒng)的正性肌力藥和縮血管藥物治療無效后,開始持續(xù)輸注VP,血壓明顯升高,傳統(tǒng)的縮血管藥物用量明顯降低。Matok等[16]回顧性研究了心臟術(shù)后低心排的29例患兒,TP作為拯救方案,使用后短時間血流動力學(xué)及呼吸指標(biāo)明顯改善,輸注后10 min及24 h,平均動脈壓持續(xù)升高,尿量增加,存活者的氧合指數(shù)明顯改善,正性肌力藥評分下降。Burton等[17]回顧性研究了28例Norwood術(shù)后輸注VP的新生兒,其收縮壓增加8%,尿量增加100%,總液量降低29%,后期指標(biāo)除了收縮壓和尿量繼續(xù)升高外,血漿乳酸濃度也降低53%。VP成功用于治療體循環(huán)低阻力導(dǎo)致的低血壓合并肺動脈高壓,靜脈輸注VP提高體循環(huán)血壓的同時,不惡化肺動脈高壓。一項回顧性研究觀察到3例行單心室1期姑息手術(shù)后低氧新生兒使用VP 12 h后氧飽和度及血壓升高,心率、正性肌力藥評分、保持尿量、動脈乳酸降低,其中一個能夠測量的肺循環(huán)比體循環(huán)比例增加,FIO2降低[18]。Tayama等[19]納入9例術(shù)后難治性血管擴張性低血壓合并肺動脈高壓患兒,給予靜脈輸注VP后,平均體循環(huán)動脈壓升高,體循環(huán)阻力升高,Pp/Ps降低。這些研究提示,VP可讓不同條件下的體外循環(huán)后低血壓患者獲得臨床受益。

2.3心肺復(fù)蘇心跳驟停是預(yù)后很差的醫(yī)學(xué)急癥,心肺復(fù)蘇過程中,使用縮血管藥物是搶救的重心?；谏媛屎蜕窠?jīng)功能的預(yù)后數(shù)據(jù),腎上腺素對心肺復(fù)蘇的效果仍存在爭議,可能與腎上腺導(dǎo)致的腦灌注、微循環(huán)和心肌功能等不良改變有關(guān)。VP用于成人和動物CPR的研究表明,VP能達到和腎上腺一樣的搶救效果,且VP在心腦等重要器官灌注方面優(yōu)于腎上腺素。歐洲復(fù)蘇委員會和美國心臟協(xié)會指南在成人心跳驟停搶救中,都推薦使用40 U的VP。但在小兒心肺復(fù)蘇的應(yīng)用證據(jù)較少。Mann等[20]回顧4例兒童6次心跳驟停事件分析提示,在小兒發(fā)生長時間的心跳驟停傳統(tǒng)的CPR無效后,使用VP有益。一項研究報道了對腎上腺無反應(yīng)的心跳驟?；純?注射TP 15~20 μg/kg后,發(fā)現(xiàn)在8次心跳驟停事件中,有6次自主循環(huán)恢復(fù),4例存活的患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好[21]。另一項回顧性的美國心臟協(xié)會國家心肺復(fù)蘇注冊研究[22],分析了1293例兒童在院心跳驟停,發(fā)現(xiàn)只有5%患兒使用了VP。多因素分析提示,使用VP與24 h及出院生存率無關(guān),與持續(xù)的循環(huán)恢復(fù)變差有關(guān)。總體上,嬰幼兒及兒童心肺復(fù)蘇使用VP尚缺乏有力證據(jù),需要開展進一步的研究評估VP在小兒CPR中的長期效果和安全性。

3展望

VP是在感染性休克、心血管外科領(lǐng)域以及心跳驟停等領(lǐng)域很有前景的藥物,也越來越受到關(guān)注。雖然研究已經(jīng)證實VP在血管擴張性休克和心跳停搏的成人獲益,但成功應(yīng)用于危重癥患兒的文獻多數(shù)為回顧性研究,樣本量小。因此,成人的研究成果不能一概而論的應(yīng)用于兒童,特別是新生兒和嬰幼兒。由于VP潛在的縮血管作用,依然需要考慮潛在毛細血流及組織氧供障礙的可能,很難從目前的報道得出結(jié)論,而且臨床研究觀察多集中在短期指標(biāo),對于死亡率、神經(jīng)功能恢復(fù)等長期預(yù)后指標(biāo)觀察和隨訪的相關(guān)研究較少。

VP在小兒與成人疾病生理及疾病管理策略等方面的差別,使用時機、藥物安全性和合理劑量,以及由此產(chǎn)生的對其他系統(tǒng)的影響,包括腎功能改變、腸道缺血和低鈉血癥等,仍需要進一步的研究證據(jù)來證實或確定,以便為將來廣泛的臨床應(yīng)用提供切實有力的證據(jù)。

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(收稿日期:2014-07-26)

文章編號1004-0188(2015)02-0215-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.02.043

中圖分類號R 720.59

文獻標(biāo)識碼A

通訊作者:林靜,電話：13982269741；E-mail：ruan_lin820@hotmail.com

基金項目:國家自然科學(xué)基金資助(81300032)