肖恒僑 韓國(guó)慶 徐衛(wèi)國(guó) 項(xiàng)文勤 陳明炎 李 姣

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

三氟丙酮酸酯的合成與應(yīng)用研究

肖恒僑 韓國(guó)慶 徐衛(wèi)國(guó) 項(xiàng)文勤 陳明炎 李 姣

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

綜述了分別以六氟環(huán)氧丙烷和三氟溴甲烷為原料合成三氟丙酮酸酯類化合物以及三氟丙酮酸酯化合物的應(yīng)用研究進(jìn)展。

六氟環(huán)氧丙烷；三氟溴甲烷；三氟丙酮酸酯；合成；應(yīng)用

0 前言

三氟丙酮酸酯類主要為三氟丙酮酸甲酯和三氟丙酮酸乙酯。目前，三氟丙酮酸酯作為三氟甲基化試劑被廣泛研究和應(yīng)用，三氟丙酮酸酯中的兩個(gè)反應(yīng)中心即羰基和酯基預(yù)示它成為合成三氟甲基類雜環(huán)化合物的可能?，F(xiàn)在三氟丙酮酸酯作為新一代醫(yī)藥、農(nóng)藥的最前體原料被廣泛應(yīng)用。在有機(jī)合成化學(xué)中尋求新型氟化分子已進(jìn)入成熟階段，多功能性和反應(yīng)性活性相結(jié)合往往使目標(biāo)產(chǎn)品順利合成。三氟丙酮酸酯一般由六氟環(huán)氧丙烷和三氟溴甲烷作為原料合成。

1 三氟丙酮酸酯的合成

1.1 以六氟環(huán)氧丙烷為原料

采用化合物1六氟環(huán)氧烷(HFPO)和甲醇(或乙醇)為原料先合成中間體2，然后在強(qiáng)酸催化條件下，脫掉氟化氫反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物三氟丙酮酸酯(化合物3)[1-2]，見(jiàn)式1。

(1)

該合成工藝的第一步反應(yīng)需要用到甲(乙)醇，醇在反應(yīng)中既是反應(yīng)原料也是反應(yīng)溶劑，而且反應(yīng)中要采用大量的醇，在文獻(xiàn)中[1]中n(甲醇) ∶n(HFPO)=21 ∶1，反應(yīng)中醇的用量很大，導(dǎo)致該反應(yīng)效率較低，單位體積反應(yīng)器得到的目標(biāo)產(chǎn)物較少。采用大量醇可能是用它稀釋反應(yīng)中生成的HF，因?yàn)槿绻嫉挠昧可伲琀F的濃度增高，可能會(huì)導(dǎo)致HFPO與HF發(fā)生副反應(yīng)，生成副產(chǎn)物七氟異丙醇。

第二步反應(yīng)由中間體2經(jīng)由酸催化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物3，文獻(xiàn)中有兩種方法。一種方法是采用H2SO4作溶劑和催化劑來(lái)合成目標(biāo)產(chǎn)物[1]；另一種是采用負(fù)載的固體超強(qiáng)酸作催化劑來(lái)合成目標(biāo)產(chǎn)物[2]。該文的作者認(rèn)為采用負(fù)載的固體超強(qiáng)酸可以避免使用H2SO4為原料而導(dǎo)致的廢酸污染環(huán)境。

1.1.1 采用濃硫酸液相催化

文獻(xiàn)[1]中采用H2SO4來(lái)催化合成三氟丙酮酸甲酯，作者提出了如下的反應(yīng)機(jī)理：

(2)

采用H2SO4催化推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理

文中的作者對(duì)該合成工藝進(jìn)行了大量的研究，分離和鑒定出該反應(yīng)中的副產(chǎn)物和非目標(biāo)產(chǎn)物為化合物4，5，6，7，8，9，10,如式3所示。

(3)

采用H2SO4液相催化合成三氟丙酮酸酯，不僅存在廢酸污染環(huán)境，而且副產(chǎn)物多，分離困難，因此，該反應(yīng)在工藝放大、工業(yè)生產(chǎn)中存在很多問(wèn)題，在工業(yè)生產(chǎn)中工藝穩(wěn)定性、產(chǎn)品的質(zhì)量很難保證。

1.1.2 采用固體酸氣相催化

采用固體酸氣相催化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)中間體2轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物3來(lái)合成三氟丙酮酸甲酯，在表1中列出了文獻(xiàn)中作者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

表1 固體超強(qiáng)酸催化合成三氟丙酮酸甲酯(MTFP)

注：a 在反應(yīng)前7 h，所有的催化劑樣品在500 ℃ 經(jīng)過(guò)煅燒； b 所有反應(yīng)時(shí)間都是7 h，除了序號(hào)9反應(yīng)溫度為180 ℃ 以外，其余反應(yīng)溫度都為150 ℃； c 所有反應(yīng)都用核磁共振氟譜(19F NMR)監(jiān)測(cè)。

(4)

采用固體酸催化推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理

通過(guò)以上的文獻(xiàn)分析，先采用第一種工藝，H2SO4催化合成三氟丙酮酸酯，制備出小樣，分析每步反應(yīng)的雜質(zhì)，搞清楚副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)及可能的形成原因。如果三氟丙酮酸酯市場(chǎng)需求大，需要大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，再考慮采用固體酸來(lái)代替H2SO4實(shí)現(xiàn)連續(xù)的工業(yè)化生產(chǎn)，研究探索實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的工藝。

(5)

固體酸表面布朗斯特酸(H+)形成機(jī)理

1.2 以三氟溴甲烷為原料

采用三氟溴甲烷(CF3Br)、乙二酸二乙酯為原料在鋅粉和吡啶存在下合成三氟丙酮酸乙酯， 按照巴比耶反應(yīng)操作[4]，反應(yīng)在壓力釜中進(jìn)行，氣體壓力0.3～0.4 MPa，收率60%。劉長(zhǎng)幾等人對(duì)該合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化[5]，在普通化學(xué)實(shí)驗(yàn)室用玻璃質(zhì)三頸瓶，常壓下合成了此化合物，結(jié)果較好。目標(biāo)化合物按以下反應(yīng)合成,如式6所示：

(6)

將鋅粉(6.5 g，0.1 mol)、吡啶(32 mL)和乙二酸二乙酯(17.3 g，0.125 mol)置于接有15 cm 高、汞封的250 mL三頸瓶中。用水泵將三頸瓶抽真空，在電磁攪拌下，溫度保持在15～22 ℃下通入CF3Br氣體。約2 h使反應(yīng)器的內(nèi)壓升到0.1 MPa(與外界壓力平衡)?？刂仆馑俾?，保持常壓下反應(yīng)4 h。將桔黃色反應(yīng)產(chǎn)物緩緩倒入80 mL、含質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的鹽酸-冰溶液中，攪拌使之完全水解。用乙醚萃取水相6次，每次45 mL，將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌至分離的水相呈中性。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。剩余物經(jīng)常壓蒸餾，收集沸點(diǎn)133～138 ℃餾分，得粗產(chǎn)物10.4 g。回收作為溶劑的乙二酸二乙酯9.4 g。粗產(chǎn)物經(jīng)再蒸餾，收集沸點(diǎn)134～136 ℃餾分，得三氟丙酮酸乙酯純品8.7 g?；厥盏囊叶岫阴ブ卣麴s后得純品8.9 g。實(shí)際參與反應(yīng)的乙二酸二乙酯8.4 g(0.057 mol)，收率89.7%。

文中的作者劉長(zhǎng)幾等認(rèn)為，通過(guò)改進(jìn)方法后的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)裝置簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫度易于控制，副反應(yīng)少，產(chǎn)物得率高，易于在普通實(shí)驗(yàn)室中制備。

1.3 兩種合成工藝的對(duì)比分析

六氟環(huán)氧丙烷價(jià)格比三氟溴甲烷高，而三氟溴甲烷是一種破壞臭氧層的物質(zhì)。根據(jù)保護(hù)臭氧層的國(guó)際條約“蒙特利爾議定書(shū)”，三氟溴甲烷使用量將逐漸減少，到最后完全禁止使用。直接開(kāi)發(fā)三氟溴甲烷下游產(chǎn)品是企業(yè)產(chǎn)出的三氟溴甲烷的最好出路。因此，從原料經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境保護(hù)的角度考慮，采用三氟溴甲烷為原料的合成工藝是最佳的選擇。

通過(guò)分析兩種合成工藝可以得出，采用六氟環(huán)氧丙烷為原料的合成工藝合成三氟丙酮酸甲酯比較有利。因?yàn)橐掖嫉幕钚员燃状嫉幕钚缘?，而且該工藝中第二步反?yīng)的副產(chǎn)物多，若合成三氟丙酮酸乙酯，采用乙醇時(shí)消除乙基(-C2H5)需要更高的反應(yīng)溫度會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)增加，收率下降。而采用三氟溴甲烷為原料合成三氟丙酮酸乙酯是較佳的合成工藝，文獻(xiàn)中報(bào)道的例子也是合成三氟丙酮酸乙酯，其原因可能是乙二酸二甲酯不穩(wěn)定，易受熱分解，反應(yīng)中產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率低。

歸納起來(lái)，建議合成三氟丙酮酸甲酯時(shí)采用六氟環(huán)氧丙烷為原料的合成工藝，而合成三氟丙酮酸乙酯時(shí)采用三氟溴甲烷為原料的合成工藝。

2 三氟丙酮酸酯的應(yīng)用

三氟丙酮酸酯和非氟化的甲基丙酮酸酯的反應(yīng)活性相差很大。原因可以用塔夫脫常數(shù)來(lái)說(shuō)明：三氟丙酮酸酯分子中的強(qiáng)吸電子效應(yīng)和丙酮酸酯中的強(qiáng)給電子效應(yīng)形成鮮明對(duì)比[6]。用三氟丙酮酸酯可以合成許多新型含氟藥物，包括抗炎藥、抗癌藥和抗病毒藥物。

1)合成α-二氟甲基取代的α-氨基酸

用三氟丙酮酸甲酯合成α-二氟甲基取代的α-氨基酸。如作為α-氨基酸脫羧酶的抑制劑，并且其中許多化合物有抗菌、降壓、抗癌和抗細(xì)胞毒性的作用[7-8]，如式7所示：

(7)

2)與酮反應(yīng)合成含三氟甲基的雜環(huán)化合物

與酮反應(yīng)合成含三氟甲基的雜環(huán)化合物[9]，反應(yīng)如式8所示：

(8)

3)烯、炔烴反應(yīng)合成不飽和的含三氟甲基化合物

烯、炔烴反應(yīng)合成不飽和的含三氟甲基化合物[10]，反應(yīng)如式9所示：

(9)

4)合成α-三氟甲基羧酸

α-三氟甲基羧酸是一類重要的合成中間體，例如2-苯基-3，3，3-三氟丙酸已經(jīng)成功地用于制備一種新的治療乳腺腫瘤的藥物(Panomifene)[11],2-(3-吲哚基)-3,3,3-三氟丙酸是一類新的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑[12]。另外，2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酸已廣泛用于核磁共振法測(cè)定醇和胺的對(duì)映體含量[13]。反應(yīng)如式10所示：

(10)

3 結(jié)論

由三氟丙酮酸酯合成的三氟甲基化合物已經(jīng)延伸到新的應(yīng)用領(lǐng)域，如在材料科學(xué)中，從生物相容性聚合物到新型液體催化劑都有了相關(guān)研究。隨著三氟丙酮酸酯應(yīng)用領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展[14-16]，在眾多的三氟甲基化試劑中，三氟丙酮酸酯會(huì)逐漸成為很有價(jià)值的三氟甲基化試劑，國(guó)內(nèi)科研單位應(yīng)加快工藝技術(shù)的完善和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)，利用豐富的氟資源，早日促進(jìn)三氟丙酮酸酯類化合物的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

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2015年《有機(jī)氟工業(yè)》征訂啟事

《有機(jī)氟工業(yè)》為中國(guó)氟硅有機(jī)材料工業(yè)協(xié)會(huì)(氟)、化工部有機(jī)氟材料技術(shù)開(kāi)發(fā)中心和上海市有機(jī)氟材料研究所共同編輯出版的一本有機(jī)氟專業(yè)性科技期刊。國(guó)內(nèi)連續(xù)出版物號(hào)CN 31-1631/TQ，國(guó)際連續(xù)出版物號(hào)ISSN 1671-671X。主要報(bào)導(dǎo)國(guó)內(nèi)外有機(jī)氟基礎(chǔ)原料、氟精細(xì)化學(xué)品、有機(jī)氟高分子材料等的科學(xué)研究、開(kāi)發(fā)成果與進(jìn)展、生產(chǎn)、加工、應(yīng)用、安全環(huán)保、三廢利用、經(jīng)營(yíng)管理、體制改革、技術(shù)改造等方面的新技術(shù)、新經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)講座、企業(yè)動(dòng)態(tài)和市場(chǎng)信息、專利文摘等?？晒╊I(lǐng)導(dǎo)機(jī)關(guān)、科研設(shè)計(jì)、大專院校、工廠企業(yè)等單位的管理干部、工程技術(shù)人員閱讀參考。

《有機(jī)氟工業(yè)》主要欄目有：科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)、專論與綜述、分析與測(cè)試、加工與應(yīng)用等。

《有機(jī)氟工業(yè)》為季刊，每年4期，逢3、6、9、12月出版，每期15元，全年訂價(jià)為60元(含郵費(fèi))。

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Application and Synthesis of 3,3,3-Trifluoropyruvate

Xiao Hengqiao, Han Guoqing, Xu Weiguo, Xiang Wenqin, Chen Mingyan, Li Jiao

(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co., Ltd., Hangzhou 310023, China)

The application and synthesis of 3,3,3-trifluoropyruvate that prepared respectively, from 1,2-epoxy-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropane and trifluoromethyl bromide as raw material were described in this paper.

1,2-epoxy-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropane; trifluoromethyl bromide; 3,3,3-trifluoro-pyruvate; synthesis; application

肖恒僑(1984—)，男，工程師，主要從事含氟精細(xì)化學(xué)品的開(kāi)發(fā)。