張 梅,鄭海倫

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,安徽 蚌埠 233000)

丙酮酸鈉在人體內(nèi)主要以丙酮酸的形式存在，二者均天然存在于人體內(nèi)并可以相互轉(zhuǎn)化，進(jìn)而參與全身各組織和器官的代謝。丙酮酸是一種3碳的α-酮單羧酸，以其共軛陰離子丙酮酸的形式存在于細(xì)胞和細(xì)胞外液中[1]。眾所周知，作為糖酵解的最終產(chǎn)物，丙酮酸在有氧條件下參與檸檬酸循環(huán)，在無氧條件下被還原為乳酸。近年來研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸鈉具有抗氧化和抗炎作用，對(duì)肺[2]、小腸[3]、晶狀體[4]等器官具有保護(hù)作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸鈉作為堿化劑糾正危重病程中的酸中毒[5]。丙酮酸的應(yīng)用領(lǐng)域具有多樣性，比如用于生產(chǎn)作物保護(hù)劑、聚合物、化妝品和食品添加劑[6]。本文對(duì)丙酮酸鈉的生理作用及其體內(nèi)代謝情況以及藥理作用進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述其藥理作用機(jī)制及潛在臨床應(yīng)用前景,探討丙酮酸應(yīng)用領(lǐng)域的多樣性，為該領(lǐng)域后續(xù)研究及臨床治療提供重要的參考。

1 丙酮酸鈉及其生理作用

丙酮酸鈉是常見的丙酮酸鹽，別名焦葡萄酸鈉、2-羰基丙酸鈉鹽，線性分子式為CH3COCOONa,是一類內(nèi)源性小分子物質(zhì)。丙酮酸鈉和丙酮酸均天然存在于人體內(nèi)，參與全身各組織和器官的代謝。丙酮酸作為糖酵解的最終產(chǎn)物和三羧酸循環(huán)的起始底物，在中間代謝中起著關(guān)鍵作用。它也是糖異生的起始產(chǎn)物，或者通過轉(zhuǎn)氨基進(jìn)一步加工成丙氨酸。在三羧酸循環(huán)中，丙酮酸被丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDC)脫羧生成乙酰輔酶A和CO2。丙酮酸脫氫酶是將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A的關(guān)鍵酶，缺氧時(shí)該酶活性受到抑制，丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸[7]。丙酮酸在糖代謝中起著重要的生理作用，并在許多領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。與化學(xué)方法相比，生物技術(shù)生產(chǎn)丙酮酸的成本較低，有利于其使用[6]。然而，丙酮酸鈉的臨床應(yīng)用受到限制，因?yàn)樗谒芤褐邪l(fā)生羥醛型加成反應(yīng)生成對(duì)丙酮酸，抑制α-酮戊二酸氧化脫羧形成琥珀酰輔酶A[8]。

2 丙酮酸鈉的藥理作用、機(jī)制及臨床應(yīng)用前景

2.1 抗氧化和抗炎作用及機(jī)制丙酮酸是葡萄糖代謝的中間產(chǎn)物，也是活性氧和過氧化氫的有效清除劑[9]。丙酮酸通過其直接抗氧化特性清除過氧化氫、過氧化脂質(zhì)和過氧亞硝酸鹽等活性氧[2]。丙酮酸的間接抗氧化作用是增加抗氧化系統(tǒng)中谷胱甘肽(GSH)的濃度[10]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸潛在的抗炎機(jī)制似乎涉及Akt和NF-κB的下調(diào)激活[11]，而NF-κB是許多炎癥條件的核心。此外，丙酮酸能夠抑制IL-1、IL-6、COX2、iNO、TNF-α、的產(chǎn)生，并增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生[1]，可以在臨床前環(huán)境下用于急性炎癥的治療。臨床應(yīng)用前景：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種部分由活性氧(ROS)和活性氮(RNS)介導(dǎo)的氣道炎癥性疾病。Votto John等[2]研究表明，在測(cè)試吸入丙酮酸治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的安全性和療效實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，吸入丙酮酸鈉的受試者呼出氣NO水平顯著降低,在整個(gè)研究過程中FEV1也得到顯著改善。Relja等[11]研究顯示，丙酮酸鈉處理A549細(xì)胞可顯著降低IL-1β或腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子IL-8的釋放，顯著降低A549細(xì)胞的黏附率及CD54的表達(dá)，結(jié)果表明丙酮酸鈉對(duì)肺上皮細(xì)胞有很強(qiáng)的抗炎作用。Cicalese等[3]用魯米諾增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定出缺血后即刻含丙酮酸的小腸段與安慰劑組相比，活性氧中間產(chǎn)物的產(chǎn)生至少減少了80%，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，含丙酮酸的腸段絨毛和隱窩完整，無中性粒細(xì)胞浸潤，含安慰劑的腸段則相反。進(jìn)一步研究證明，在以H202誘導(dǎo)的大鼠腎損傷模型中，丙酮酸的全身給藥對(duì)腎臟損傷具有保護(hù)作用。Varma等[4]研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸明顯減弱活性氧對(duì)培養(yǎng)的晶狀體的損傷，與對(duì)照組相比，丙酮酸組的谷胱甘肽水平也較高。研究結(jié)果表明，丙酮酸可以阻止病理過程，延緩白內(nèi)障的成熟和視力損害。

2.2 堿化作用及機(jī)制丙酮酸還可以起到細(xì)胞內(nèi)緩沖劑的作用，將細(xì)胞的pH值維持在接近生理的水平，從而防止酸中毒，并維持細(xì)胞內(nèi)的功能[12]。最新研究表明，丙酮酸鈉可改善全身炎癥期間的代謝性酸中毒，使動(dòng)脈酸化程度較低，堿過量和碳酸氫鹽濃度較高[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，外源性丙酮酸的新陳代謝將有助于H+的消耗，從而導(dǎo)致全身堿化[13]。丙酮酸對(duì)乳酸酸中毒的校正不僅僅是其作為堿化劑進(jìn)行化學(xué)緩沖的結(jié)果，可能主要?dú)w因于其促進(jìn)能量代謝和改善線粒體能量學(xué)，從而氧化積累的乳酸和消耗多余的質(zhì)子[7]。臨床應(yīng)用前景：Effenberger等[5]研究結(jié)果顯示，外源性丙酮酸鈉對(duì)于糾正危重病程中代謝性酸中毒是很重要的，其在膿毒癥/全身性炎癥中作為堿化劑以抵消代謝性酸中毒。Hu Sen等[14]研究證實(shí)，當(dāng)比較丙酮酸林格液和乳酸林格液在液體復(fù)蘇中的作用時(shí)，結(jié)果表明是丙酮酸而不是乳酸有效糾正了致死性失血性休克大鼠的缺氧性乳酸酸中毒，使存活率翻一番。丙酮酸作為一種潛在的堿化劑，是糾正危重病患者缺氧性乳酸酸中毒的一種新的，安全的治療策略[7]。因此，丙酮酸很可能是未來臨床上用來糾正乳酸酸中毒的一種有前景的堿化劑。

2.3 細(xì)胞保護(hù)作用及機(jī)制丙酮酸的細(xì)胞保護(hù)作用涉及多種機(jī)制。研究表明，丙酮酸鈉對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用還與其抗氧化作用，減少鋅積累或聚(ADP-核糖)聚合酶的激活，以及補(bǔ)充胞漿NAD+的能力有關(guān)[15]，抗氧化作用可能是其細(xì)胞保護(hù)的關(guān)鍵。臨床應(yīng)用前景：Brunkhorst等[18]研究顯示，含丙酮酸的腹膜透析液通過為細(xì)胞提供丙酮酸作為替代能源，可以維持腹膜間皮細(xì)胞的增殖、完整性和產(chǎn)生細(xì)胞因子的功能。提示用丙酮酸鈉代替乳酸鈉可避免市售腹膜透析液對(duì)間皮細(xì)胞的完整性、增殖和IL-1ra產(chǎn)生的急性毒性作用。Zhou Dong等[17]通過重復(fù)皮下注射胰島素建立新生Wistar大鼠低血糖腦損傷模型，進(jìn)一步研究證實(shí)，在給予葡萄糖終止低血糖水平的同時(shí)給予丙酮酸鈉可以減輕低血糖引起的神經(jīng)變性，促進(jìn)神經(jīng)元存活，改善認(rèn)知功能。這表明丙酮酸對(duì)嚴(yán)重低血糖所致腦損傷的神經(jīng)元具有保護(hù)作用。Wang XF等[16]研究結(jié)果表明，丙酮酸抑制了線粒體活性氧的產(chǎn)生，對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-SH細(xì)胞的氧化應(yīng)激具有顯著的保護(hù)作用，呈劑量依賴性地阻止H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。Fukushima等[15]研究表明，丙酮酸對(duì)大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率。

2.4 其它藥理作用丙酮酸是生物體中碳和能量代謝的中間體,因此被用作藥物工業(yè)生物合成的起始原料，并用于生產(chǎn)作物保護(hù)劑、聚合物、化妝品和食品添加劑[6]。丙酮酸是一種很有前途的用于合成藥物前體的原料，如L-酪氨酸和(R)-苯乙酰甲醇。作為一種重要的起始原料，丙酮酸同時(shí)具有反應(yīng)性的酮基和羧基，因此被廣泛應(yīng)用于化學(xué)工業(yè)、制藥工業(yè)和農(nóng)化工業(yè)[19]。由于應(yīng)用領(lǐng)域的多樣性，丙酮酸的商業(yè)需求一直在增加。此外，它還被用作膳食補(bǔ)充劑、控制體重的補(bǔ)充劑[20]和保健品等。雖然丙酮酸是一種潛在的調(diào)味劑，可以給食物帶來酸味，但由于價(jià)格昂貴，以致不能長期廣泛使用[6]。

3 結(jié)語和展望

丙酮酸，又稱2-氧丙酸，是最重要的α-氧羧酸。它在生物體的能量新陳代謝中起著核心作用，是重要的能量代謝底物，具有抗氧化、抗炎、糾正酸中毒和減輕細(xì)胞、器官損傷等藥理作用，并且應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。然而，由于丙酮酸在水溶液中的穩(wěn)定性較差，以致其治療作用受到限制[9]。因此，需要克服其在水溶液中的不穩(wěn)定性，使以丙酮酸為基礎(chǔ)的林格液成為繼生理鹽水和乳酸/醋酸林格液之后的第三代液體療法[14]。此外，丙酮酸是一種胰島素促泌劑，胰島素通過調(diào)節(jié)葡萄糖代謝影響丙酮酸的產(chǎn)生。因此，葡萄糖、胰島素和丙酮酸之間的相互作用可能與膿毒癥、危重病、急性心肌梗死、癌癥等各種病理事件有關(guān)[1]。

當(dāng)然，盡管人們對(duì)丙酮酸鈉的研究不斷深入，但對(duì)于其藥理作用機(jī)制的研究尚不全面。另外，基于丙酮酸、葡萄糖和胰島素之間的相互作用，丙酮酸鈉對(duì)于治療或干預(yù)腫瘤發(fā)生發(fā)展會(huì)是未來一個(gè)非常有前景的治療方案。