劉娟 李延兵

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療后臨床緩解與否的影響因素分析

劉娟 李延兵

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

Which Factors are Responsible for Glycemic Remission in Type 2 Diabetic Patients after Receiving Short-term Insulin Intensive Therapy?

劉娟 碩士、主治醫(yī)師，在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院從事內(nèi)分泌代謝疾病臨床和研究工作近10年，在糖尿病、甲狀腺疾病、垂體-腎上腺疾病、繼發(fā)性高血壓、生長(zhǎng)發(fā)育異常、骨質(zhì)疏松癥等方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)血糖監(jiān)測(cè)學(xué)組委員、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)會(huì)員，主要研究方向?yàn)?型糖尿病胰島β細(xì)胞功能保護(hù)研究，承擔(dān)或參與多項(xiàng)國(guó)家、省級(jí)及市級(jí)課題，已發(fā)表論文10余篇。

1997年Ilkova等[1]率先對(duì)伴有嚴(yán)重高血糖的新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療并取得了顯著的臨床療效，隨后不斷有來(lái)自中國(guó)和國(guó)外的臨床研究證實(shí)了短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者具有消除高血糖毒性，修復(fù)改善受損的β細(xì)胞功能的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)推出了新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識(shí)[2]，進(jìn)一步推動(dòng)了短期胰島素強(qiáng)化治療在臨床中的規(guī)范使用，并正式確立了短期強(qiáng)化治療在2型糖尿病患者中的重要地位。從臨床研究結(jié)果看，新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療后，約50%的患者可獲得1年臨床緩解（即單純飲食運(yùn)動(dòng)下維持長(zhǎng)期血糖控制），且隨著病程的推進(jìn)，緩解比例逐漸減小，即強(qiáng)化治療的療效在逐漸減弱，由此看來(lái)，并非所有的患者都能從短期胰島素強(qiáng)化治療中獲得充分的臨床緩解，為厘清哪些患者更易獲益，我們需要探索短期強(qiáng)化治療療效的影響因素。

短期強(qiáng)化治療后血糖控制指標(biāo)的改善程度

血糖升高水平往往反映了糖尿病患者的病情嚴(yán)重程度，尤其是其β細(xì)胞功能的受損程度。短期強(qiáng)化治療的精髓在于通過(guò)強(qiáng)效的治療手段短時(shí)間內(nèi)快速清除高血糖毒性，盡快修復(fù)受損的β細(xì)胞功能，而患者能否對(duì)強(qiáng)化治療反應(yīng)良好，可從治療后血糖改善程度中窺得一斑。我們?cè)谝豁?xiàng)回顧性研究中對(duì)188例接受了胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者進(jìn)行再分析，短期強(qiáng)化治療后的空腹血糖（FPG）水平與臨床緩解時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.349,p＜0.0001），在多重回歸分析中，治療后FPG水平是預(yù)測(cè)臨床緩解與否的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，和治療后FPG ＜6.1mmol/L的患者相比，F(xiàn)PG升高的患者臨床緩解失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加了0.6～1.69倍[3]。Xu等[4]和Chen等[5]的研究也表明治療后FPG和餐后2小時(shí)血糖的降低預(yù)測(cè)了2型糖尿病長(zhǎng)期緩解。短期強(qiáng)化治療停止后糖尿病患者需要?jiǎng)訂T自身β細(xì)胞分泌足夠的胰島素，克服胰島素抵抗才能維持一個(gè)相對(duì)正常的血糖水平，而治療后FPG和餐后2小時(shí)血糖水平即反映了2型糖尿病患者經(jīng)過(guò)短期強(qiáng)化治療后自身β細(xì)胞功能恢復(fù)的程度。

來(lái)自于食物中1,5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）通過(guò)腎小管重吸收維持體內(nèi)1,5-AG濃度的平衡，但在血糖水平升高超過(guò)腎糖閾后，腎小管對(duì)1,5-AG的重吸收幾乎停止，血清1,5-AG水平可反映短期內(nèi)血糖控制水平。Liu等[6]對(duì)64例接受短期胰島素強(qiáng)化治療的新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行血清1,5-AG和果糖水平的檢測(cè)，結(jié)果表明，胰島素強(qiáng)化治療后，1,5-AG的濃度升高，隨訪1個(gè)月時(shí)，緩解組1,5-AG的濃度明顯高于非緩解組（血糖緩解時(shí)間不足1年者），且校正了治療后β細(xì)胞功能指標(biāo)（HOMA β）、治療后和隨訪1個(gè)月時(shí)的空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖等混雜因素后，1,5-AG的濃度是預(yù)測(cè)患者臨床緩解的獨(dú)立因素。相對(duì)于單純的血糖水平指標(biāo)如空腹或餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）或果糖等，1,5-AG的優(yōu)勢(shì)在于它包含了血糖波動(dòng)的信息，在相似HbA1c水平下，血糖波動(dòng)大的患者1,5-AG濃度更低[7]。因此，強(qiáng)化治療后血糖波動(dòng)小的患者（1,5-AG水平升高）更容易從短期強(qiáng)化治療中獲益。

治療后胰島素抵抗的程度

胰島素抵抗是2型糖尿病的病理生理機(jī)制中至關(guān)重要的一環(huán)，胰島素抵抗甚至被認(rèn)為是血糖升高的“元兇”，外周組織以及胰島自身的胰島素敏感性下降觸發(fā)并加速了β細(xì)胞功能的衰竭。Weng和Li等[8]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究提示緩解組的患者更年輕、肥胖和胰島素抵抗明顯。Hu等對(duì)48例新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療，緩解組和非緩解組都有不同程度的β細(xì)胞功能減輕，但僅在緩解組胰島素抵抗明顯減輕—HOMA IR顯著下降，接近糖耐量減低（IGT）和正常糖耐量（NGT）水平；同樣在Chen[8]、Liu[9]等的研究中，多重回歸分析中，HOMA IR或者治療前后HOMA IR差值（ΔHOMA IR）進(jìn)入方程，成為預(yù)測(cè)患者臨床緩解的重要因素，提示胰島素抵抗減輕可能是患者獲得臨床緩解的關(guān)鍵因素。Kahn等[9]提出了胰島素敏感性和β細(xì)胞功能呈雙曲線關(guān)系，胰島素抵抗時(shí)，為維持正常的血糖水平、克服胰島素抵抗，β細(xì)胞需分泌更多的胰島素，致使曲線左移。而短期強(qiáng)化治療通過(guò)解除高血糖毒性，減輕胰島素抵抗，使胰島素敏感性和β細(xì)胞功能的雙曲線回歸至正常水平。

治療期間的胰島素用量

Liu等[10]在一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)108例新診斷2型糖尿病患者接受胰島素泵強(qiáng)化治療期間的胰島素用量進(jìn)行分析，結(jié)果提示“正?；毖沁^(guò)程中，日胰島素用量（TDD）呈現(xiàn)出逐漸減少的趨勢(shì)，而且TDD減少的程度（ΔTDD）和治療后的FPG、餐后2小時(shí)血糖以及治療前后的HOMA IR差值顯著相關(guān)，并預(yù)示了臨床緩解。緩解組患者血糖達(dá)標(biāo)后5天的TDD明顯少于非緩解組。治療期間ΔTDD≥25IU的患者獲得緩解的比例明顯高于ΔTDD＜13.5IU的患者（91.4% vs 65.6%, p=0.004）。校正了年齡、BMI、血糖水平、血脂以及HOMA IR后，和低ΔTDD者相比，高ΔTDD患者獲得臨床緩解的機(jī)率升高了3.4倍。通過(guò)治療期間的胰島素用量預(yù)測(cè)患者的臨床緩解使我們能夠及早鑒別出不易緩解人群，及早給予合適的后續(xù)治療。

患者對(duì)疾病的認(rèn)知能力和血糖管理的態(tài)度

患者對(duì)疾病的認(rèn)知程度和自我管理的態(tài)度對(duì)糖尿病病情緩解具有直接的影響。2012年Chen等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，短期胰島素強(qiáng)化治療后，新診斷2型糖尿病患者中緩解組與非緩解組相比，其治療前和隨訪階段都表現(xiàn)出更積極的態(tài)度，以及更好的自我管理能力。隨訪過(guò)程中，HbA1c的水平與患者對(duì)疾病的認(rèn)知能力，管理能力以及自我管理的依從性呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.44～-0.65，p＜0.05），多重回歸分析中，自我管理分?jǐn)?shù)每增加1分，臨床緩解的幾率增加81.6%。2型糖尿病是一種終身性疾病，治療核心涉及到飲食、運(yùn)動(dòng)和血糖監(jiān)測(cè)以及并發(fā)癥防治等都離不開(kāi)患者的參與及配合。如果患者對(duì)2型糖尿病疾病具有積極的態(tài)度，有更強(qiáng)的自我管理能力和更好的依從性，對(duì)疾病的控制和管理都具有積極正面的作用。而短期胰島素強(qiáng)化治療后的隨訪管理對(duì)維持臨床緩解的意義尤其重大。定期的血糖監(jiān)測(cè)、門診隨訪以及對(duì)糖尿病飲食和運(yùn)動(dòng)的堅(jiān)持是患者維持臨床緩解的重要保證。

胰島β細(xì)胞功能

β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭被認(rèn)為是血糖升高的主要驅(qū)動(dòng)力，它和胰島素抵抗構(gòu)成了2型糖尿病主要病理生理機(jī)制。在眾多的短期強(qiáng)化臨床研究里，無(wú)論患者是否獲得臨床緩解，均有不同程度的胰島β細(xì)胞功能的修復(fù)，主要表現(xiàn)在HOMA β的增加和胰島素第一分泌時(shí)相（AIR）的重建和修復(fù)。緩解組也確實(shí)能得到更大程度的β細(xì)胞功能恢復(fù)和更長(zhǎng)時(shí)間的維持，因此，β細(xì)胞功能的恢復(fù)程度被認(rèn)為是獲得臨床緩解的重要預(yù)測(cè)因素。但在近年來(lái)的幾項(xiàng)臨床研究中，如果進(jìn)行多變量回歸分析，β細(xì)胞功能指標(biāo)并不能進(jìn)入方程成為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。雖然不排除由于臨床研究使用了具有局限性的HOMA指數(shù)或者非生理性指標(biāo)AIR造成了這一結(jié)果的嫌疑，但就目前的臨床研究結(jié)果看，治療后的血糖水平、胰島素敏感性能比胰島β細(xì)胞功能更好的預(yù)測(cè)臨床緩解。

治療期間β細(xì)胞功能的受抑制程度

胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，外源性胰島素的介入在幫助機(jī)體清除高血糖毒性、改善胰島素敏感性的同時(shí)，對(duì)機(jī)體內(nèi)源性胰島素分泌具有抑制作用，這種作用的意義使機(jī)體自身的β細(xì)胞功能得以休整、恢復(fù)。除了新診斷2型糖尿病患者，短期強(qiáng)化治療對(duì)中長(zhǎng)病程的2型糖尿病患者同樣具有緩解病情的作用。我們對(duì)36例多種口服藥物失效或常規(guī)胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者（平均病程為6.8年）進(jìn)行為期7天的胰島素泵治療，觀察治療前后血糖改善情況和治療期間β細(xì)胞功能變化情況，結(jié)果顯示經(jīng)短程胰島素泵治療后，這些患者的高血糖水平得以糾正，空腹C肽及精氨酸刺激后C肽水平能明顯升高，而且具有一定殘存β細(xì)胞功能的患者在胰島素泵治療期間C肽水平明顯受到抑制，且抑制程度越明顯，治療后β細(xì)胞功能恢復(fù)程度越大[11]。

綜上所述，短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病患者緩解病情，改善胰島素敏感性和修復(fù)β細(xì)胞功能的作用已被客觀論證，這一治療方法目前也在基層醫(yī)院被大力推廣使用，而了解短期強(qiáng)化治療療效的影響因素可幫助使醫(yī)生選擇合適的病人，選用適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄒ蕴岣忒熜?，并通過(guò)鑒別不容易通過(guò)單純強(qiáng)化治療獲得臨床緩解的患者而及早進(jìn)行干預(yù)，避免高血糖暴露。綜合目前的臨床研究結(jié)果，那些短期強(qiáng)化治療期間胰島素用量減少幅度大，治療后血糖水平低，血糖波動(dòng)小，胰島素敏感性較好以及對(duì)自身糖尿病管理具有積極態(tài)度的患者更容易從單純短期強(qiáng)化治療中獲得臨床緩解。

1 Ilkova H, Glaser B, Tunqkale A, et a1.Induction of longterm glycemic contml in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatmenL Diabetes Care,1997,20:1353-1356.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)，新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識(shí)，中華醫(yī)學(xué)雜志，2013,93(20):1526-24.

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4 Xu W, Li YB, Deng WP, et al. Remission of hyperglycemia following intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a long-term follow-up study. Chin Med J (Engl),2009,122:2554-2559.

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11 劉娟，扎思敏，李延兵，等. 短期胰島素泵強(qiáng)化治療期間2型糖尿病受試者胰島功能變化對(duì)預(yù)后的影響. 中華糖尿病雜志,2014,6(5):293-298.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.014