曾龍

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科

基礎(chǔ)胰島素在新診斷2型糖尿病患者中的臨床應(yīng)用

曾龍

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科

The Clinical Use of Basal Insulin in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus

曾龍?bào)A 教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科主任，廣東省糖尿病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主委、內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)常委，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科醫(yī)師分會(huì)副主委，廣東省糖尿病防治專家指導(dǎo)小組成員，《中華糖尿病雜志》編委，《中華國際醫(yī)學(xué)論壇（電子版）——糖尿病?？烦?wù)編委，研究方向?yàn)樘悄虿〖捌洳l(fā)癥防治，以第一及通信作者發(fā)表論著近50篇，主持國家自然基金等省部級(jí)以上課題5項(xiàng)，獲霍英東教育基金會(huì)青年教師獎(jiǎng)、國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

我國是全球糖尿病人數(shù)最多的國家，面臨著具大的糖尿病防治壓力。占糖尿病絕大多數(shù)的2型糖尿病隨病程的延長呈現(xiàn)進(jìn)展趨勢(shì)，導(dǎo)致糖尿病患者血糖不能得到長期有效控制，并最終導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥高發(fā)?，F(xiàn)已明確，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退是2型糖尿病進(jìn)展的根源，因而胰島β細(xì)胞功能保護(hù)在2型糖尿病治療中的重要意義受到廣泛而高度的重視。近年來多項(xiàng)研究結(jié)果顯示[1～6]，短期胰島素強(qiáng)化治療可明顯改善部分血糖較高的新診斷2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能，并在部分患者中誘導(dǎo)出一定時(shí)間的血糖緩解（即無需降糖藥物，僅以飲食和運(yùn)動(dòng)控制可使血糖控制達(dá)標(biāo)）?；谶@些研究結(jié)果，國內(nèi)外多個(gè)2型糖尿病防治指南都建議對(duì)血糖較高的新診斷2型糖尿病患者可給予短期胰島素強(qiáng)化治療，這一理念也在臨床得到越來越廣泛的推廣。為了更好、更規(guī)范的應(yīng)用這一治療方案，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織制定了《新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識(shí)》[7]，對(duì)該治療的適應(yīng)證、療程、治療方案、控制目標(biāo)以及調(diào)整方法、后續(xù)治療、血糖監(jiān)測(cè)方案等提出了明確的推薦意見。隨后，又發(fā)表了針對(duì)短期胰島素強(qiáng)化治療策略在新診斷2型糖尿病患者中應(yīng)用的國際專家共識(shí)。

胰島素泵及多次胰島素注射（MDI）是目前新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療的主要方案，其有效性在以往的多項(xiàng)相關(guān)研究中得到了證實(shí)。但這兩種方案均較復(fù)雜，實(shí)施時(shí)需要較高的設(shè)備及技術(shù)條件，并且具有一定的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在臨床實(shí)踐中（尤其在門診）難以普遍應(yīng)用。因此，探索更簡便易行的短期強(qiáng)化血糖控制方案很有必要。

近年來，基礎(chǔ)胰島素強(qiáng)化治療在新診斷2型糖尿病患者中的作用正逐漸引起大家關(guān)注。以往的流行病學(xué)研究顯示，基礎(chǔ)高血糖（或空腹高血糖）是影響胰島β細(xì)胞功能與數(shù)量的重要因素。早在1976年，Brunzell等[8]在一組包含從正?？崭寡堑矫黠@空腹高血糖的人群的研究即發(fā)現(xiàn)胰島素快速分泌反應(yīng)與空腹血糖水平有關(guān)，當(dāng)空腹血糖水平在5.6mmol/L以下時(shí)，胰島素快速分泌反應(yīng)基本正常，而當(dāng)空腹血糖水平達(dá)到5.6mmol/ L或以上時(shí)，胰島素快速分泌反應(yīng)即明顯下降，并隨著空腹血糖水平升高最終完全消失。Godsland等[9]對(duì)553名男性人群研究發(fā)現(xiàn)，盡管該人群的空腹血糖小于7mmol/L，其早時(shí)相胰島素分泌（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)1相胰島素分泌）依然隨空腹血糖水平上升而明顯下降；當(dāng)空腹血糖達(dá)到6.1mmol/L時(shí)，早時(shí)相胰島素分泌下降約70%；而影響早時(shí)相胰島素分泌的空腹血糖切點(diǎn)為5.0～5.4mmol/L。Butler PC等[10]對(duì)57名生前有血糖記錄的肥胖者（31名非糖尿病，19名空腹血糖受損，7名糖尿病未使用胰島素或降糖藥物）尸檢，用β細(xì)胞體積代表β細(xì)胞量，分析β細(xì)胞量與空腹血糖的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞量隨著空腹水平升高而減少，空腹血糖達(dá)到5.6mmol/L以上時(shí)β細(xì)胞量明顯減少。

既然以往的研究已經(jīng)證明短期胰島素強(qiáng)化血糖控制可有效改善新診斷2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能，而空腹血糖與胰島β細(xì)胞功能及β細(xì)胞量有如此密切的關(guān)系，那么使用基礎(chǔ)胰島素強(qiáng)化空腹血糖控制是否可有效改善新診斷2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能呢？為解決這一問題，我們先對(duì)一組新診斷2型糖尿病患者僅用基礎(chǔ)胰島素強(qiáng)化空腹血糖控制[11]，將空腹血糖控制達(dá)5.4mmol/L以下并維持兩周，觀察患者干預(yù)前后血糖譜、胰島功能及胰島素抵抗等的變化情況，結(jié)果顯示短期強(qiáng)化控制空腹血糖后，患者的餐后血糖隨之下降；靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）胰島素釋放曲線下面積、C-肽釋放曲線下面積、急性胰島素釋放（AIR）均較基線時(shí)明顯改善，穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗明顯改善，血清胰島素原濃度及胰島素原/免疫原性胰島素比值亦明顯下降。說明使用基礎(chǔ)胰島素短期強(qiáng)化空腹血糖控制，不僅可以有效改善新診斷2型糖尿病患者的早時(shí)相胰島素分泌，并且可有效改善其胰島素分泌質(zhì)量。

在上述研究的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步開展了基礎(chǔ)胰島素強(qiáng)化空腹血糖控制與胰島素泵強(qiáng)化血糖控制對(duì)新診斷2型糖尿病患者血糖及胰島β細(xì)胞功能作用的前瞻性對(duì)照研究[12]，59例新診斷2型糖尿病患者納入研究，分別給予基礎(chǔ)胰島素或胰島素泵強(qiáng)化治療2周，以IVGTT評(píng)價(jià)胰島功能。結(jié)果顯示，兩種強(qiáng)化方案對(duì)2型糖尿病患者空腹血糖控制情況相似，但胰島素泵組餐后血糖控制更佳，且胰島素泵組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間更短；短期強(qiáng)化治療后，兩組IVGTT的胰島素及C-肽釋放均明顯改善，IVGTT胰島素釋放曲線下面積、C-肽釋放曲線下面積及AIR均較基線明顯升高，而兩組間比較無論基線及強(qiáng)化治療后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示在新診斷2型糖尿病患者中，短期強(qiáng)化基礎(chǔ)胰島素治療對(duì)空腹血糖控制及胰島β細(xì)胞功能改善的作用與胰島素泵強(qiáng)化治療相似。

我們還探討了基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者血糖控制及胰島β細(xì)胞功能的作用[13]。該研究為隨機(jī)對(duì)照研究，旨在探討基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療對(duì)比單純口服降糖藥治療，對(duì)新診斷2型糖尿病患者血糖控制、胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗及血糖緩解方面的有效性。入組病例隨機(jī)分入基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥組或口服藥組，均給予強(qiáng)化血糖控制3個(gè)月，并隨訪達(dá)一年。結(jié)果顯示，相比于口服藥組，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥組血糖達(dá)標(biāo)率更高（98.3% VS 95.7%，P＜0.05）、達(dá)標(biāo)時(shí)間更短（10.4±2.5天 VS 12.4±3.4天，P＜0.05）；兩組基線及治療后空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白水平相似；治療后兩組胰島素抵抗（HOMA-IR）均較基線明顯改善，組間無差異；治療后兩組胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）均較基線明顯改善，但基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥組更優(yōu)；到達(dá)研究終點(diǎn)時(shí)，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥組與口服藥組的血糖緩解率分別為37.9%與20.9%，差異有顯著性（P＜0.05）。這提示在新診斷2型糖尿病患者中，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥治療較口服藥治療在胰島β細(xì)胞功能保護(hù)及血糖緩解方面具有更好的作用。

綜上所述，胰島β細(xì)胞功能與空腹血糖水平密切相關(guān)，利用基礎(chǔ)胰島素短期強(qiáng)化空腹血糖控制可取得與胰島素泵相似的胰島β細(xì)胞功能保護(hù)作用；而基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥治療較單純口服藥治療能更好的保護(hù)新診斷2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能，并使更多患者獲得一定時(shí)間的血糖緩解，需要時(shí)可作為胰島素泵強(qiáng)化治療的替代方案。

1 ILKOVA H, et al. Diabetes Care,1997,20(9):1353-1356.

2 翁建平，等. 中華糖尿病雜志,2003,11(1):10-15.

3 RYAN E A, et al. Diabetes Care,2004,27(5):1028-1032.

4 LI Y, et al. Diabetes Care,2004,27(11):2597-2602.

5 Weng JP, et al. Lancet,2008,371:1753-1760.

6 Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(1):28-34. 7 翁建平，等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(20):1524-1526.

8 Brunzell, et al. J Clin Endocrinol Metab,1976,42:222.

9 I. F. Godsland, et al. Diabetologia,2004,47:1157-1166.

10 Butler PC, et al. Diabetes Care,2006,29:717-718.

11 Longyi Zeng, Diabetes, 2009; 58(Suppl):A137

12 Zeng LY, et al. Diabetes Technol &Ther,2012,14(1):35-42.

13 Mu PW, et al. Diabetes Metab Res Rev,2012,28(3):236 -240.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.013