石勇

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科

能否用口服降糖藥進(jìn)行強(qiáng)化？

石勇

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科

Could OAD be Used in Intensive Therapy for T2DM

石勇銓 醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和胰腺病分會(huì)委員、中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)副主任委員、上海市糖尿病康復(fù)協(xié)會(huì)副主任委員、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)常委、解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和微血管病分會(huì)委員、上海市疾病控制中心糖尿病慢性并發(fā)癥防治專(zhuān)題組專(zhuān)家兼秘書(shū)，《中國(guó)內(nèi)科年鑒》內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)主編，從事內(nèi)分泌代謝病基礎(chǔ)和臨床研究工作20余年，獲得國(guó)家級(jí)和省部級(jí)基金資助項(xiàng)目共15項(xiàng)，發(fā)表文章100余篇，主編和參編專(zhuān)著10余部。

2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》特別強(qiáng)調(diào)指出在2型糖尿病早期階段應(yīng)盡可能將胰島功能相對(duì)較好、且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥、使用無(wú)明顯導(dǎo)致低血糖的藥物及血糖較容易控制的患者的血糖水平降到正常水平，建議針對(duì)新診斷的早期2型糖尿病患者采取嚴(yán)格控制血糖的策略以減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

一提到糖尿病強(qiáng)化血糖控制治療，很多人可能一下子就想到胰島素的強(qiáng)化治療。事實(shí)上，強(qiáng)化降糖治療是指血糖控制目標(biāo)達(dá)到或接近正常。因此，糖尿病的強(qiáng)化治療并不僅僅是胰島素的專(zhuān)利，口服降糖藥不僅能用于2型糖尿病的一般處理，也可應(yīng)用于2型糖尿病患者的早期強(qiáng)化治療。

2型糖尿病防治的三級(jí)預(yù)防中第二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)是在已診斷的2型糖尿病患者中預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，而二級(jí)預(yù)防的根本策略之首是血糖的控制。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）、英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、日本Kumomoto研究、糖尿病與血管疾病行動(dòng)研究（ADVANCE）、美國(guó)退伍軍人糖尿病研究（VADT）等強(qiáng)化血糖控制的臨床研究結(jié)果提示，在處于糖尿病早期階段的糖尿病患者中，強(qiáng)化血糖控制可以顯著降低已經(jīng)發(fā)生的早期糖尿病微血管病變（如背景期視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿等）進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。UKPDS研究還顯示，在肥胖或超重人群中，二甲雙胍的使用與心肌梗死和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降相關(guān)。對(duì)DCCT和UKPDS研究人群的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，早期強(qiáng)化血糖控制與長(zhǎng)期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。上述研究結(jié)果均支持在2型糖尿病患者早期進(jìn)行血糖的強(qiáng)化控制是完全有必要的，通過(guò)強(qiáng)化降糖可以顯著降低糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在已經(jīng)有嚴(yán)重的糖尿病微血管病變的患者中，采用強(qiáng)化血糖控制的措施是否能降低失明、腎功能衰竭和截肢的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前尚缺乏相關(guān)的臨床研究證據(jù)。ADVANCE、ACCORD、VADT等臨床試驗(yàn)結(jié)果均提示，在糖尿病病程較長(zhǎng)、年齡較大并具有多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素或已經(jīng)發(fā)生過(guò)心血管病變的人群中，采用強(qiáng)化血糖控制的措施并不能降低心血管疾病和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相反，ACCORD研究還顯示，在上述人群中強(qiáng)化血糖控制與全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此指南建議，在年齡較大、糖尿病病程較長(zhǎng)和已經(jīng)發(fā)生過(guò)心血管疾病的患者中，要充分平衡強(qiáng)化血糖控制的利弊，在血糖控制目標(biāo)的選擇上采用個(gè)體化的策略，并制定以患者為中心的糖尿病管理模式。

UKPDS研究是2型糖尿病領(lǐng)域具有里程碑意義的研究，其對(duì)臨床糖尿病防治影響意義深遠(yuǎn)。其掀開(kāi)了糖尿病診治新的歷史篇章。在1976年，UKPDS研究設(shè)計(jì)者Robert Turner受到1型糖尿病強(qiáng)化治療有微血管并發(fā)癥獲益的啟發(fā)，萌發(fā)出研究2型糖尿患者強(qiáng)化治療效果的想法。繼而于1991年起，英國(guó)開(kāi)始多中心、隨機(jī)對(duì)照血糖和血壓控制研究即著名的UKPDS研究。UKPDS研究設(shè)計(jì)入選5102例新診斷2型糖尿病患者，3867例患者隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組或一般治療組，其中飲食治療組1138例、磺脲類(lèi)藥物治療組1573例、基礎(chǔ)胰島素組1156例。753例超重120%患者，342例患者采用二甲雙胍，411例患者為飲食治療。一般治療組空腹血糖保持＜15mmol/L，強(qiáng)化治療組空腹血糖維持＜6mmol/L。一般治療組患者如果血糖超過(guò)15mmol/ L，飲食治療者需聯(lián)合藥物，二甲雙胍治療者聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物，磺脲類(lèi)藥物治療者聯(lián)合二甲雙胍，必要時(shí)加用胰島素。強(qiáng)化治療組中分別采用了二甲雙胍、磺脲類(lèi)和胰島素三個(gè)治療方案進(jìn)行血糖達(dá)到或接近正常的強(qiáng)化干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)任何一種治療方案均獲得了與單純飲食控制組相比更好的血糖控制，由此帶來(lái)了糖尿病相關(guān)終點(diǎn)減少和微血管并發(fā)癥減少的顯著益處。而磺脲類(lèi)口服降糖藥與胰島素相比無(wú)論從血糖控制質(zhì)量還是終點(diǎn)減少方面都沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而從1983年至1993年的DCCT針對(duì)1型糖尿病患者的強(qiáng)化血糖控制，結(jié)果提示嚴(yán)格控制血糖可以減少1型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。后續(xù)的從1994年開(kāi)始隨訪觀察至今的流行病學(xué)研究（EDIC）進(jìn)一步揭示，早期嚴(yán)格控制血糖的效果可以維持多年，除減少微血管并發(fā)癥的作用持續(xù)存在外，還能減少大血管并發(fā)癥的發(fā)生。此系列研究成果增強(qiáng)了我們對(duì)代謝控制與并發(fā)癥相關(guān)性的理解。

大型國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)ADVANCE研究的主要目的是確定以格列齊特緩釋片(達(dá)美康緩釋片)為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖方案將降低2型糖尿病患者終點(diǎn)事件危險(xiǎn)。共納入1萬(wàn)例糖尿病伴心血管疾病或有其他心血管病危險(xiǎn)因素的患者,其中1/3為中國(guó)患者,隨機(jī)分入以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化血糖控制組或指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)降糖治療組,平均隨訪4.5年。主要終點(diǎn)為大血管事件(卒中、心梗和心血管死亡)和微血管事件(新發(fā)或惡化的腎病和糖尿病眼病)的復(fù)合終點(diǎn)。研究中強(qiáng)化降糖組目標(biāo)是HbA1c≤6.5%,如患者HbA1c能達(dá)到≤6.5%,則繼續(xù)維持治療,如HbA1c達(dá)到6.5%～7.5%,可加大達(dá)美康緩釋片劑量,如加量后HbA1c仍≥7.5%,則加用磺脲類(lèi)外其他降糖藥。2009年發(fā)表的ADVANCE研究中使用格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的控制強(qiáng)化血糖組平均血糖水平在36 個(gè)月時(shí)達(dá)到6.5%并持續(xù)至60 個(gè)月。由此可以肯定地說(shuō)口服降糖藥是強(qiáng)化治療中可以選擇的治療方法之一。

2005年霍林格代爾(Hollingadal)等對(duì)10例未經(jīng)藥物治療的新診斷的2型糖尿病患者進(jìn)行瑞格列奈強(qiáng)化降糖或安慰劑治療的交叉研究，在口服藥物6周后快速靜脈推注葡萄糖，然后測(cè)定胰島素分泌的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈組患者第一時(shí)相胰島素分泌功能相比安慰劑組明顯升高(P＜0.05),說(shuō)明瑞格列奈治療能夠改善第一時(shí)相胰島素分泌功能，進(jìn)而通過(guò)及時(shí)糾正第一時(shí)相胰島素分泌缺失而恢復(fù)β細(xì)胞功能。2011年寧光教授等對(duì)中國(guó)433例未經(jīng)口服降糖藥物治療的新診斷2型糖尿病患者使用瑞格列奈或瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行口服降糖藥的強(qiáng)化治療為期16周，觀察兩組對(duì)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖與餐后血糖的控制以及對(duì)低血糖、體重和血脂等的影響。入組時(shí)患者HbA1c水平高于8.5%，平均HbA1c為10%左右，經(jīng)瑞格列奈(瑞格列奈組)或瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍(聯(lián)合用藥組)治療16周后，瑞格列奈組患者空腹血糖、餐后血糖和HbA1c分別下降3.78mmol/L，6.6mmol/L和4.05%(P值均＜0.05)，聯(lián)合用藥組血糖控制更佳，空腹血糖、餐后血糖和HbA1c分別下降4.8mmol/L，7.7mmol/L和4.51%(P值均＜0.05)，近80%患者HbA1c達(dá)標(biāo)。兩組均無(wú)重度低血糖發(fā)生，血脂也得到有效改善且無(wú)明顯體重增加。。因此可見(jiàn)在2型糖尿病早期使用能夠恢復(fù)第一時(shí)相分泌的口服降糖藥強(qiáng)化治療也是合適的選擇。

2013年第73屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)(ADA2013)主席口頭報(bào)告專(zhuān)場(chǎng)（President's Oral Session）其中有一項(xiàng)研究提出對(duì)比“二甲雙胍+吡格列酮+艾塞那肽”三聯(lián)降糖方案（基于病理生理學(xué)的療法）和二甲雙胍逐步加用磺脲類(lèi)和基礎(chǔ)胰島素的階梯降糖方案（治療失敗的療法）起始治療新發(fā)2型糖尿病(T2DM)的有效性和安全性。研究納入147例新發(fā)2型糖尿病患者（年齡=45±1， BMI=36±0.5，HbA1c= 8.6%±0.1%;糖尿病病程=5.6±0.5個(gè)月）隨機(jī)分為2組，71例患者接受起始三聯(lián)降糖方案：二甲雙胍（1000mg/d漸增至2000mg/d）+吡格列酮（15mg/d漸增至45mg/ d）+艾塞那肽（5μg漸增至10μg，2次/d）；76例患者接受階梯降糖方案：二甲雙胍（1000mg/d漸增至2000mg/d），然后加用格列吡嗪（5mg/d漸增至20mg/d）和基礎(chǔ)胰島素以使HbA1c水平＜6.5%。6個(gè)月時(shí)，三聯(lián)降糖方案組患者的HbA1c水平從8.6%降至6.1%，24個(gè)月時(shí)HbA1c水平仍維持在6.1%；而階梯降糖方案組患者的HbA1c水平在6個(gè)月時(shí)降至6.1%，但24個(gè)月時(shí)又升至6.6%（P＜0.01）。三聯(lián)降糖方案組HbA1c水平達(dá)標(biāo)（＜6.5%）的患者多于階梯降糖方案組（46% 比 22%，P＜0.0001）。除了顯著降低HbA1c水平之外，三聯(lián)降糖方案的低血糖發(fā)生率較階梯降糖方案組降低13.6倍，且平均體重降低1.2kg，而階梯降糖組患者的平均體重增加了3.6kg （P=0.02）。得出的結(jié)論是，對(duì)新發(fā)2型糖尿病患者，階梯降糖方案僅降低血糖水平，不能糾正其潛在的病理生理學(xué)缺陷，而三聯(lián)降糖方案針對(duì)主要代謝缺陷（胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙），能更有效、安全地治療2型糖尿病。

糖尿病防治是關(guān)乎全人類(lèi)健康與發(fā)展的公共課題，對(duì)于新診斷的早期2型糖尿病患者采取嚴(yán)格控制血糖的策略可以有效減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于胰島素強(qiáng)化治療存在低血糖和體重增加兩個(gè)較為突出的問(wèn)題。目前已有多項(xiàng)經(jīng)典研究證據(jù)表明，口服降糖藥強(qiáng)化治療可獲得與胰島素相似的收益，且無(wú)明顯低血糖發(fā)生，因此口服降糖藥強(qiáng)化治療方案對(duì)于早期2型糖尿病患者的治療可以說(shuō)是的較為合理的個(gè)體化血糖管理方案之一。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.012