曾瑞通，陳文勝，包家輝，鐘鴻劍，王碧斐　

(廣東省深圳市寶安區(qū)慢性病防治院，廣東　深圳　518100))

雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎后肝硬化療效觀察

曾瑞通，陳文勝，包家輝，鐘鴻劍，王碧斐

(廣東省深圳市寶安區(qū)慢性病防治院，廣東深圳518100))

[摘要]目的：評價恩替卡韋聯(lián)合雙環(huán)醇治療乙型肝炎后肝硬化的療效。方法：50例活動性乙型肝炎后肝硬化患者隨機分為聯(lián)合治療組及對照組，每組25例。對照組在護肝、對癥等常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用恩替卡韋0.5 mg/d，聯(lián)合治療組在對照組基礎(chǔ)上口服雙環(huán)醇50 mg，3次/d，療程48周。結(jié)果：48周后2組肝功能均有不同程度改善，聯(lián)合治療組較對照組改變更顯著[ALT(50±13)U/L vs (64±14)U/L、TBil：(31±16)μmol/L vs (43±20) μmol/L、ALB：(37.5±3.3)g/L vs(34.5±3.5)g/L，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組與對照組的Child-Pugh評分分別由治療前(9.7±1.4)分和(9.6±1.3)分降至治療后(6.2±1.5)分和(7.1±1.4)分，同組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組肝功能Child-Pugh評分改善更明顯(P<0.05)；同期HBV DNA轉(zhuǎn)陰率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者門靜脈寬度及脾臟厚度均有不同程度縮小，聯(lián)合治療組的縮小更明顯[(1.18±0.29 )cm vs (1.36±0.30)cm；(4.14±0.97)cm vs (4.76±1.05)cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)]。結(jié)論：雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎后肝硬化能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，改善肝功能。

全球攜帶乙型肝炎病毒的患者約有3.5億，每年有5%～10%患者進展為肝硬化，失代償期肝硬化5年病死率高達70%～86%。持續(xù)HBV復(fù)制活躍和肝臟炎癥壞死是慢性乙型肝炎進展至肝硬化的主要決定因素。乙型肝炎后肝硬化的抗病毒治療目標是盡可能抑制病毒復(fù)制，降低轉(zhuǎn)氨酶等指標，延遲或降低肝移植的需求。本研究擬探討新一代核苷(酸)類似物恩替卡韋聯(lián)合保肝藥物雙環(huán)醇對乙型肝炎后肝硬化的治療效果。

1資料與方法

1.1一般資料：選取2011年1月～2012年12月于我科就診的活動性乙型肝炎后肝硬化患者50例，男40例，女10例，平均年齡(51±11)歲。診斷標準符合2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[1]。入組條件：①HBsAg和HBeAg陽性持續(xù)半年以上；②HBeAg陽性患者HBV DNA 載量> 105 IU/ml，HBeAg陰性患者HBV DNA 載量> 104 IU/ml；③ALT持續(xù)波動于正常上限2～5倍達6個月以上；④總膽紅素(TBil)<85.5 μmol/L；⑤經(jīng)肝活檢、影像學(xué)等確診為肝硬化；⑥排除合并HAV、HCV、HDV、HEV型肝炎病毒，原發(fā)性肝癌及其他慢性肝?。虎咚谢颊呷虢M時均未曾抗病毒治療。將患者按數(shù)字表法隨機分為對照組(恩替卡韋治療組)及聯(lián)合治療組(恩替卡韋聯(lián)合雙環(huán)醇治療組)，每組25例，兩組患者在年齡、病程、肝功能指標及Child-Pugh分級、HBV DNA等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均由本人或直系親屬簽署知情同意書。

1.2治療方法：對照組給予恩替卡韋(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服，1次/d。聯(lián)合治療組在恩替卡韋治療基礎(chǔ)上，加用雙環(huán)醇片( 百賽諾，北京協(xié)和藥廠)50 mg口服，3次/d，療程均為48周，2組其他護肝、降酶、對癥支持等綜合治療方法相同。

1.3觀察指標：治療前及治療24周和48周后行B超檢查測量門靜脈寬度及脾臟厚度；常規(guī)檢測血常規(guī)；全自動生化分析儀檢測肝功能、腎功能；PCR法檢測HBV DNA定量。

2結(jié)果

2.1肝功能指標評價：聯(lián)合治療組患者治療前肝功能指標與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，聯(lián)合治療組與對照組肝功能指標均較治療前好轉(zhuǎn)(P<0.05)；同期組間對比顯示，聯(lián)合治療組轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素低于對照組(t分別為4.931、2.186，P<0.05)，白蛋白與對照組相比有明顯升高(t=-2.322，P<0.05)。治療48周后，聯(lián)合治療組的轉(zhuǎn)氨酶與膽紅素進一步下降，且低于對照組(t分別為3.773、2.133，P<0.05)，白蛋白進一步升高，與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.138，P<0.05)。兩組患者治療前Child-Pugh評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.128，P>0.05)，治療24周與48周后，Child-Pugh評分均較治療前有不同程度的降低，其

中，聯(lián)合治療組治療48周后Child-Pugh評分降至(6.2±1.5)分，明顯低于同期對照組的(7.1±1.4)分(t=2.156，P<0.05)。

2.2超聲檢測結(jié)果變化：治療24周后，聯(lián)合治療組與對照組的脾臟厚度和門靜脈寬度均有不同程度的縮小，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療48周后，兩組患者的脾臟厚度及門靜脈寬度進一步縮小，聯(lián)合治療組縮小更顯著，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3HBV DNA變化：兩組在治療后的不同時間段HBV DNA水平與治療前相比，均顯著下降(P<0.05)，但同期聯(lián)合治療組與對照組比較，HBV DNA水平及轉(zhuǎn)陰率變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.4并發(fā)癥情況：聯(lián)合治療組有5例腹水消退，3例自發(fā)性腹膜炎和2例肝性腦病患者均恢復(fù)；對照組有4例腹水消退，3例自發(fā)性細菌性腹膜炎及2例肝性腦病患者治療后恢復(fù)，2組患者48周時均存活。

組別例數(shù)門靜脈寬度(cm) 治療前 治療24周 治療48周 脾臟厚度(cm) 治療前 治療24周 治療48周 對照組251.46±0.311.41±0.29①1.36±0.30①5.77±1.205.08±1.21①4.76±1.05①聯(lián)合治療組251.48±0.331.33±0.30①1.18±0.29①②5.85±1.264.61±1.18①4.14±0.97①②t值-0.3080.9692.183-0.2431.4122.156P值0.7590.3380.0340.8090.1640.036

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

組別例數(shù)HBVDNA水平(log10copies/ml) 治療前 治療24周 治療48周 HBVDNA<1000IU/ml比例[例(%)] 治療前 治療24周 治療48周 對照組256.4±1.03.2±0.9a2.3±0.9①010(40%)20(80%)聯(lián)合治療組256.5±1.12.7±0.9①②1.8±0.8①②015(60%)22(88%)t值-0.3042.0622.4580.2580.702P值0.7630.0450.0180.1570.440

注：①P<0.05 vs 本組治療前；②P<0.05 vs 同期對照組治療后

3討論

HBV感染可引起肝臟炎性反應(yīng)和纖維化，最終可導(dǎo)致終末期肝病，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題[2]。慢性乙型肝炎的治療主要是通過抑制HBV DNA，減輕肝細胞炎性壞死及纖維化，延緩疾病進展，減少和防治肝硬化，肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量及延長生存時間。

目前，抗病毒治療已成為HBV相關(guān)肝硬化患者治療的一部分，乙型肝炎后肝硬化患者均需考慮抗病毒治療，而且，抗病毒治療對有HBV復(fù)制的肝硬化可取得較好療效。HBV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療的目標：肝硬化前期，阻止疾病進展至肝硬化；代償期肝硬化，阻止肝臟失代償和HCC發(fā)生，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化；失代償期肝硬化，改善肝功能，延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療可以延緩疾病進展，對需要肝移植者，可減少移植后HBV復(fù)發(fā)的危險性。對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。本研究結(jié)果也表明：無論是聯(lián)合治療組，抑或?qū)φ战M，抗病毒治療后，患者的轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素和白蛋白改變，以及Child-Pugh評分、門靜脈寬度和脾臟厚度等指標均較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，表明抗病毒治療確實可有效改善肝功能?？共《局委煹哪退幮允菦Q定慢性乙型肝炎長期治療成敗的一個重要的因素。選擇具有耐藥屏障的強力藥物作為一線治療藥物，是慢性乙型肝炎長期治療取得成功的最好選擇[3]。耐藥屏障與病毒基因屏障、藥物效力、患者依從性、病毒適應(yīng)性等相關(guān)[4]。恩替卡韋是環(huán)戊鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)可通過作用于HBV聚合酶的啟動、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄為負鏈DNA以及HBV DNA正鏈的合成，終止DNA鏈的延伸和病毒的復(fù)制等環(huán)節(jié)抑制HBV的復(fù)制。恩替卡韋具有高效抗病毒、耐藥低、服用方便、無明顯不良反應(yīng)的特點[5-6]。

雙環(huán)醇是化學(xué)合成的一種治療慢性肝病的新藥。研究發(fā)現(xiàn)：雙環(huán)醇具有顯著的保肝護肝及抗肝纖維化等作用，能增強機體的細胞免疫功能，促進淋巴細胞分泌IL2、IFNγ，增強慢性乙型肝炎患者的抗病毒能力。慢性乙型肝炎患者體內(nèi)存在著氧化損傷，氧自由基可破壞核酸、蛋白質(zhì)、游離脂肪酸、脂質(zhì)、脂蛋白、結(jié)締組織大分子，從而導(dǎo)致炎癥和免疫系統(tǒng)損傷[7]。雙環(huán)醇可通過清除氧自由基，維持肝細胞膜的穩(wěn)定性，保護線粒體免受損傷，防止肝纖維化及肝硬化的進一步發(fā)展，增強肝臟蛋白質(zhì)的合成作用，促進肝細胞的再生等具有一定的療效[8-9]。本研究結(jié)果也顯示，與對照組比較，聯(lián)合使用雙環(huán)醇后，患者的轉(zhuǎn)氨酶下降及白蛋白提升更顯著，Child-Pugh評分改善亦更明顯，而且上述觀察指標在48周較24周時改善更顯著，表明雙環(huán)醇在改善乙型肝炎后肝硬化患者的肝功能方面有積極的作用。但聯(lián)合治療組的HBV DNA 水平及轉(zhuǎn)陰率變化較對照組并無統(tǒng)計學(xué)差異，表明聯(lián)用雙環(huán)醇并不能進一步提高患者的抗病毒應(yīng)答水平。

本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：恩替卡韋對乙型肝炎后肝硬化患者的病毒復(fù)制具有顯著的抑制作用。雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋有效改善肝功能，延緩疾病進展，提高患者生活質(zhì)量，臨床可考慮推廣應(yīng)用。

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[關(guān)鍵詞]肝硬化；乙型病毒性肝炎；恩替卡韋；雙環(huán)醇

Effects of combination of BicycloI Tablets and Enticavir on treatment of liver cirrhosis with chronic hepatitis B

ZENGRui-Tong,CHENWen-sheng，BAOJia-hui，etal(ShenzhenBao′anDistrictChronicDiseaseTreatmentandPreventionHospital，Shenzhen518100，China)

Abstract：ObjectiveTo observe effects of combination of BicycloI Tablets and enticavir on liver cirrhosis with chronic hepatitis B.Method50 cases with liver cirrhosis with chronic hepatitis B were randomly divided into control group and treatment group，each of 25 patients.Both groups were administered with routine therapy and enticavir.BicycloI Tablets were given extra to the treatment group (P>0.05). The levels of ALT，Tbil，HBV DNA were detected in the patients of both groups at 24 weeks and 48 weeks，respectively.The diameter of Dortal vein and the thickness of spleen were detected in both groups at 48 weeks.ResultsThe liver function of the treatment group was more remarkably ameliorated than that of the control group(P<0.05 ).The level of HBV DNA was decreased in both groups，but with no statistical significance.The diameter of Dortal vein and the thickness of spleen were reduced significantly in both groups after 48 weeks，and the data of the treatment group was reduced more significantly than that of the control group(P<0.05 ).ConclusionThe combined therapy of BicycloI Tablets and enticavir on liver cirrhosis with chronic hepatitis B can inhibit HBV replication and improve liver function.

Key Words:Liver cirrhosis；Hepatitis B；Enticavir；BicycloI Tablets

[收稿日期：2014-11-03編校：王麗娜]

基金項目：廣東省醫(yī)學(xué)科研基金[項目編號：B2012187]