激素和免疫調(diào)節(jié)劑在感染性疾病治療中的應(yīng)用

Application of hormone and immune modulators in

the treatment of infectious disease

宋元林陳淑靖

973課題子題目(2015CB553404)；

教育部博士點課題(20130071110044)；

上海市科委重點項目(11411951102,12JC1402300)

作者單位： 200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科上海市呼吸病研究所

宋元林，上海市教委特聘教授(東方學(xué)者), 博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科副主任，上海市呼吸病研究所副所長，上海市呼吸病學(xué)會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會青年委員會副主任委員。Respirology雜志副主編，ClinicalRespiratoryJournal副主編?！吨腥A肺部疾病雜志(電子版)》，《上海醫(yī)學(xué)》，國際《呼吸病雜志》，ISRNPulmonology雜志等編委。主要從事肺損傷/急性窘迫綜合征，肺部感染診治，慢性阻塞性肺疾病診治等臨床工作, 在支氣管擴張和慢性阻塞性肺疾病診治及呼吸衰竭救治中積累了豐富的經(jīng)驗?？蒲蟹矫鎻氖裸~綠假單胞菌致病機制與疫苗治療，急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機制與治療，呼吸道腺體分泌，離子通道與呼吸系統(tǒng)液體轉(zhuǎn)運，熒光標(biāo)記和雙熒光法測定等的研究工作。 先后承擔(dān)美國肺臟病學(xué)會，囊性纖維化基金會，加州大學(xué)學(xué)術(shù)議員基金，美國國立衛(wèi)生院P30分課題等研究項目。先后發(fā)表SCI收錄論文100余篇，被引用3 500余次。中國專利7項，美國專利1項，轉(zhuǎn)化專利2項。編寫著作5部。目前承擔(dān)國家自然基金課題面上項目，973項目子課題，市科委重點課題，教育部博士點課題，參與國家自然基金重點項目，自然基金重大項目。獲上海市科技進步獎二等獎(第二完成人)。培養(yǎng)博士1名，協(xié)助培養(yǎng)8人。

【關(guān)鍵詞】糖皮質(zhì)激素；免疫調(diào)節(jié)劑；感染性疾病

感染的本質(zhì)是病原微生物侵襲組織器官引起病理性的異常的炎癥反應(yīng)。感染導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)是肌體啟動免疫防護和清除微生物的有效方式，但由于機體可能存在天然免疫缺陷或繼發(fā)免疫力不足，或致病微生物毒力差別，以及機體對外來感染的炎癥反應(yīng)強弱的不同，導(dǎo)致肌體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)之間出現(xiàn)消長，表現(xiàn)為以下幾種形式：(1)肌體通過免疫和炎癥反應(yīng)，在一定時間內(nèi)清除了微生物，組織器官功能逐漸恢復(fù)自愈；(2)機體免疫反應(yīng)較弱，微生物生長，產(chǎn)生毒素，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)典型感染征象，包括發(fā)熱，炎癥因子釋放增加，重癥出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，膿毒癥(sepsis)等，但由于抗生素的使用，最終微生物清除，炎癥導(dǎo)致的器官功能損傷逐漸恢復(fù)；(3)出現(xiàn)劇烈的炎癥反應(yīng)，清除或未清除微生物，但出現(xiàn)了多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重膿毒癥(sever sepsis)，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，休克(shcck)，MODS等[1-2](圖1)。處于此階段，即使使用了抗生素，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的損傷性改變?nèi)钥墒侵旅摹Ｒ虼?，針對感染性疾病，尤其是危重感染，其治療原則是早期使用有效抗生素控制微生物生長和進一步的侵襲，中和病原微生物產(chǎn)生的毒素，減少炎癥因子的釋放，調(diào)節(jié)機體的免疫狀態(tài)，維護組織器官的功能。感染性疾病的治療，輕癥可以不需要治療，機體通過免疫清除，中至重度需要抗微生物藥物支持及臟器支持，其中皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑是臨床治療感染性疾病中最容易引起爭論的治療措施，包括使用時機及能否應(yīng)用的問題。

感染何時應(yīng)用皮質(zhì)激素一直存在爭論有近60年。重癥肺炎相關(guān)的腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足曾經(jīng)作為使用糖皮質(zhì)激素的依據(jù)，但總體上有結(jié)果支持用，也有結(jié)果不支持用，這與感染的類型，危重程度與使用的劑量和時機都有關(guān)系。如果是社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)入組的時候C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein, CRP)大于150 mg/L，應(yīng)用按照甲強龍0.5 mg/kg×5 d的劑量配合抗生素使用可以顯著減少治療失敗率[3]，副作用主要是血糖的升高。不考慮CRP的限制，口服強的松7 d(50 mg/d)可以縮短CAP到達臨床穩(wěn)定的時間1.4 d[4]。較早的一項研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用地塞米松5 mg/d×4 d治療社區(qū)獲得性肺炎可以縮短住院時間1 d[5]。上述三項研究中病死率沒有顯著改變。系統(tǒng)綜述的結(jié)果不完全一致，4項隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)應(yīng)用激素的系統(tǒng)分析顯示在重癥社區(qū)獲得性肺炎可以減少病死率[6]，而8項RCT的系統(tǒng)分析顯示除了可以減少總住院時間外，對生存率沒有顯著影響[7]。多項流感感染應(yīng)用皮質(zhì)激素的報道，包括RCT，隊列或系統(tǒng)回顧均未能顯示一致的結(jié)果。高劑量皮質(zhì)激素顯示可以增加病死率，而低-中劑量皮質(zhì)激素(1～2 mg/kg)在有些研究中可以改善病死率，并建議后期使用[8]。由于禽流感研究屬于RCT的很少，研究組與對照組基線值和均質(zhì)性方面存在較大差異，系統(tǒng)分析的結(jié)果也不完全可靠。

總體上看，CAP合并皮質(zhì)激素可以改善住院時間，但病死率沒有顯著差異，在CRP升高時使用皮質(zhì)激素或重癥CAP時使用皮質(zhì)激素(中等劑量)在一定程度上有改善癥狀的作用。

激素治療膿毒癥也存在分歧。膿毒癥患者存在一定程度的腎上腺皮質(zhì)功能不全，根據(jù)血清可的松水平和糖皮質(zhì)激素釋放激素刺激實驗補充生理需要的糖皮質(zhì)激素在有些臨床試驗中有改善膿毒癥患者病死率的傾向[9]，近來越來越多的證據(jù)表明只有膿毒癥合并低血壓(使用升壓藥和補液后仍存在)的患者應(yīng)用氫化考的松才顯示出一定的臨床獲益[10]。

注：ALI：急性肺損傷；SIRS: 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征；sepsis：膿毒癥

免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽1常用于重癥感染，目的是增強T淋巴細胞免疫，加強對微生物的清除?？紤]到重癥感染患者免疫功能出現(xiàn)周期性的變化，早期的炎癥反應(yīng)亢進，隨之出現(xiàn)免疫麻痹，繼之出現(xiàn)免疫改善(最終恢復(fù))或免疫麻痹持續(xù)存在導(dǎo)致感染加重。多項來自國內(nèi)的研究顯示常規(guī)劑量胸腺肽1用于社區(qū)獲得性肺炎和院內(nèi)獲得性肺炎的治療在小規(guī)模臨床試驗中發(fā)現(xiàn)可以改善存活率[11-12]，在嚴(yán)重膿毒癥患者胸腺肽1可以改善患者生存率接近9%，該試驗組的優(yōu)勢比(odds ratio, OR)為0.74[13]，而系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)胸腺肽1可以提高CD4+細胞計數(shù)及CD4+/CD8+的比值[14-16]，減少機械通氣天數(shù)和縮短ICU的時間(4～5 d)，但對生存沒有改善。而一項研究將胸腺肽1和烏司他丁聯(lián)合使用治療碳青霉烯類藥物耐藥的腹腔感染可以減少病死率[17]。但是跟危重感染過程中免疫功能狀態(tài)結(jié)合起來使用胸腺肽1治療感染性疾病尚未在臨床進行驗證。推測重癥肺炎早期炎癥因子釋放應(yīng)用皮質(zhì)激素減少炎癥反應(yīng)，在出現(xiàn)免疫麻痹之前采用胸腺肽1或許既可以抗炎又可以提高T淋巴細胞免疫功能狀態(tài)。

在感染過程中既要適當(dāng)抗炎減少損傷但不影響免疫力，在出現(xiàn)免疫麻痹的時候則需要提高免疫功能對抗微生物感染，所以從一定意義上講，感染的治療也是需要個體化的精細化的制定方案。

參考文獻

1Strieter RM, Belperio JA, Keane MP. Cytokines in innate host defense in the lung[J]. J Clin Invest, 2002, 109(6): 699-705.

2Singh S, Evans TW. Organ dysfunction during sepsis[J]. Intensive Care Med, 2006, 32(3): 349-60.

3Torres A, Sibila O, Ferrer M, et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquiredpneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2015, 313(7): 677-686.

4Blum CA, Nigro N, Briel M, et al. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2015, 385(9977): 1511-1518.

5Meijvis SC, Hardeman H, Remmelts HH, et al. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2011, 377(9782): 2023-2030.

6Cheng M, Pan ZY, Yang J, et al. Corticosteroid therapy for severe community-acquired pneumonia: a meta-analysis[J]. Respir Care, 2014, 59(4): 557-563.

7Shafiq M, Mansoor MS, Khan AA, et al. Adjuvant steroid therapy in community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis[J]. J Hosp Med, 2013, 8(2): 68-75.

8Yang JW, Fan LC, Miao XY, et al. Corticosteroid for the Treatment of Human infection with influenza virus: A systematic review and meta-analysis[J]. Clin Microbiol Infect, 2015, doi: 10.1016/j.cmi.2015.06.022.

9Yildiz O, Doganay M, Aygen B, et al. Physiological-dose steroid therapy in sepsis[ISRCTN36253388][J]. Crit Care, 2002, 6(3): 251-259.

10Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(2):165-228.

11Salluh JI, Bozza FA, Soares M, et al. Adrenal response in severe community-acquired pneumonia: impact on outcomes and disease severity[J]. Chest, 2008, 134(5): 947-954.

12Nie W, Zhang Y, Cheng J, et al. Corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia in adults: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e47926.

13Wu J, Zhou L, Liu J, et al. The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial[J]. Crit Care, 2013,17(1): R8.

14Li C, Bo L, Liu Q, et al. Thymosin alpha1 based immunomodulatory therapy for sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Infect Dis, 2015, 33: 90-96.

15Ji SM, Li LS, Sun QQ, et al. Immunoregulation of Thymosin α 1 Treatment of Cytomegalovirus Infection Accompanied With Acute Respiratory Distress Syndrome After Renal Transplantation[J]. Transplant Proc, 2007, 39(1)：115-119.

16Yu Y, Tian JH, Yang KH, et al. Evaluation of efficacy of thymosin alpha1 in the treatment of sepsis: a systematic review[J]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2009, 21(1): 21-24.

17Zhang Y, Chen H, Li YM, et al. Thymosin alpha1- and ulinastatin-based immunomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infection due to carbapenem-resistant bacteria[J]. J Infect Dis, 2008, 198(5): 723-730.

(本文編輯：黃紅稷)

宋元林，陳淑靖. 激素和免疫調(diào)節(jié)劑在感染性疾病治療中的應(yīng)用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 413-415.

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收稿日期：(2015-07-23)

文獻標(biāo)識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：宋元林，Email: ylsong70@163.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81170056)；

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.001