陳曉萌 張夢(mèng) 劉凌燕

[摘要]目的 探討在多藥聯(lián)合治療中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，臨床藥師根據(jù)藥物藥代動(dòng)力學(xué)特性調(diào)整用藥方案對(duì)藥物療效的影響及干預(yù)方案。 方法 跟蹤1例腎病綜合征合并上呼吸道感染、泌尿系感染案例。查閱其病例資料及相關(guān)文獻(xiàn)分析非甾體抗炎藥能夠增強(qiáng)喹諾酮類藥物對(duì)γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，從而增加對(duì)中樞的興奮作用，進(jìn)而增強(qiáng)其不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率。并對(duì)現(xiàn)行治療方案進(jìn)行分析：吲哚美辛栓平均半衰期為4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。若將這兩個(gè)藥物的使用時(shí)間錯(cuò)開12h，接近吲哚美辛栓3個(gè)半衰期，左氧氟沙星注射液2個(gè)半衰期，兩個(gè)藥物相互作用將會(huì)減??；同時(shí)，喹諾酮類為濃度依賴型抗菌藥，2次/d小劑量用藥無益于感染的控制。在此基礎(chǔ)上建議調(diào)整治療方案為：17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星0.3g/d，bid改為0.6g/d，qd，輸液時(shí)間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時(shí)間錯(cuò)開12h；同時(shí)，建議當(dāng)班護(hù)士將左氧氟沙星減慢滴注速率。 結(jié)果 經(jīng)上述治療方案調(diào)整后，患者睡眠及飲食情況得到改善，到出院近半個(gè)月內(nèi)，未再次出現(xiàn)不良反應(yīng)。 結(jié)論 該腎病綜合征患者使用左氧氟沙星注射液出現(xiàn)的不良反應(yīng)，與非甾體抗炎藥對(duì)其藥理作用的增強(qiáng)有關(guān)。本案例通過結(jié)合藥物血漿半衰期等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整用藥方案，為臨床藥師避免多種藥物相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)提供了一種思路。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師；不良反應(yīng)；藥物相互作用

[中圖分類號(hào)]R97 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B [文章編號(hào)]2095-0616（2014）20-122-03

多數(shù)疾病都存在并發(fā)癥，因此臨床上絕大部分住院患者會(huì)聯(lián)合使用2種以上藥物，而聯(lián)合用藥將增加不良反應(yīng)發(fā)生率。這就使得判斷藥物間相互作用、熟悉其相互作用對(duì)療效的影響和及時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的不良反應(yīng)成為臨床藥師的重要基本功。同時(shí)，及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和糾正藥物聯(lián)合使用引起的較“隱晦”的不良作用也逐漸成為實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)、提供深層次藥學(xué)服務(wù)的難點(diǎn)。本文中，臨床藥師發(fā)現(xiàn)喹諾酮抗菌藥與非甾體抗炎藥聯(lián)合使用引起的不良反應(yīng)，并通過藥代動(dòng)力學(xué)等相關(guān)知識(shí)調(diào)整該組藥物的使用，最終起到了較好的效果。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女性，48歲，因“顏面及雙下肢水腫15d”于2013年12月25日入院。入院前15d，患者無明顯誘因出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，水腫呈指凹性，伴輕度腹脹。在外院給予消腫利尿（口服呋塞米）對(duì)癥支持治療，水腫癥狀較前稍好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步治療來我院就診；患者神志清、精神可；食欲正常，睡眠正常；既往患者身體健康，無高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核病史。

體格檢查：T 36.7℃，P 70次/min，R 18次/min，BP 140/87mm Hg。營養(yǎng)中等，步入病房，神志清，查體合作，皮膚鞏膜無黃染，全身體表淋巴結(jié)未捫及腫大，頭顱五官無畸形，瞳孔等大，頸軟無抵抗。甲狀腺未捫及，心尖搏動(dòng)正常，心濁音界正常。右下肺呼吸音稍弱，未聞及干濕啰音，左側(cè)肺部未聞及異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性；雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢凹陷性水腫，病理反射未引出。

入院診斷：腎病綜合征。

輔助檢查（2013-12-26）：（1）尿常規(guī)示：尿蛋白+3；隱血+1；白細(xì)胞計(jì)數(shù)31.50/μL；肝功能示：總蛋白44.5g/L；白蛋白17.8 g/L。（2）胸片提示：少量胸腔積液；心電圖示：竇性心律，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T異常。（3）B超示：心包積液；脾稍大；右側(cè)胸腔積液；腹腔積液。

2 病程摘要及治療方案調(diào)整

2013年12月26日：患者訴咳嗽，雙下肢水腫較之前稍好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)腹脹、胸悶等不適。初始方案如下：疏血通注射液6mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；福辛普利片10mg，po，qd；金水寶膠囊，0.99g，po，tid；腎炎康復(fù)片，2.4g，po，tid。

2013年12月27日，患者前日夜間受涼后，出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，為黃粘痰；同時(shí)出現(xiàn)尿急、尿痛等癥狀。考慮呼吸道感染伴泌尿系統(tǒng)感染可能，給予患者尿定量培養(yǎng)+藥敏，加用左氧氟沙星（左克）氯化鈉針0.3g，ivgtt，bid；痰熱清注射液30mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；復(fù)方可待因10mL，po，tid；氨溴索片30mg，po，bid。

2013年12月28日，患者呼吸23次/min，脈搏95次/min，血壓163/85mm Hg，雙肺部聽診呼吸音清，未聞及干濕性啰音。加用熱毒寧注射液20mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；硝苯地平控釋片30mg，po，qd。晚間患者體溫達(dá)到38.4℃，為控制體溫于17：00給予吲哚美辛栓（消炎痛），納肛、qd。

2013年12月29日，患者于當(dāng)日夜里0：00左右出現(xiàn)煩躁、興奮、失眠癥狀，早晨7：00左右出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等癥狀。臨床藥師考慮患者失眠、厭食等癥狀為左氧氟沙星與吲哚美辛栓相互作用引起，患者每日下午17：00左右體溫最高，建議17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星0.3g/d，bid改為0.6g/d，qd，輸液時(shí)間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時(shí)間錯(cuò)開12h；同時(shí)，建議當(dāng)班護(hù)士將左氧氟沙星減慢滴注速率。

2013年1月1日，患者神志清、精神可，訴夜間睡眠良好，惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，仍有輕度腹脹。提示患者藥物相互作用不良反應(yīng)得到緩解；右下肺可聞及少量濕啰音，未聞及干性啰音。給予呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果示：普通培養(yǎng)未檢出細(xì)菌；呼吸道標(biāo)本圖片示：真菌鏡檢未見到真菌；革蘭染色鏡檢見革蘭陽性球菌、陰性桿菌；抗酸染色鏡檢未見到抗酸桿菌?；颊吒姑?，給予復(fù)方阿嗪米特片，1片，po，tid；多潘立酮片10mg，po，tid促胃腸動(dòng)力治療，繼續(xù)給予左氧氟沙星針，0.6g，ivgtt，qd抗感染治療。

2013年1月4日，患者神志清、精神可，心肺聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音?；颊呖人?、咳痰癥狀緩解，尿常規(guī)提示泌尿系感染控制可。擇日行腎穿刺活檢術(shù)明確病理類型，考慮感染得到有效控制，今日給予足量激素控制原發(fā)性腎病。

3 病例分析與討論

3.1 用藥方案調(diào)整策略

臨床藥師隨醫(yī)師查房時(shí)認(rèn)為，該異常反應(yīng)可能與左氧氟沙星的不良反應(yīng)有關(guān)。查閱藥品說明書，“用藥期間可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉、食欲缺乏、腹痛、腹脹等胃腸道癥狀，失眠、頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀”，與這名患者臨床表現(xiàn)相符合，用藥時(shí)間與出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)間成相關(guān)性，遂判定為左氧氟沙星的不良反應(yīng)。又通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)與指南[1-7]，非甾體抗炎藥（NSAID）可以增強(qiáng)氟喹諾酮類藥物對(duì)γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，從而增加對(duì)中樞的興奮作用，可能誘發(fā)驚厥和癲癇發(fā)作。在17：00使用了吲哚美辛栓（消炎痛）納肛降體溫治療之后，當(dāng)日晚12：00和次日分別出現(xiàn)了與左氧氟沙星有關(guān)的中樞神經(jīng)癥狀及消化道癥狀，考慮有可能是吲哚美辛栓增強(qiáng)了左氧氟沙星的不良反應(yīng)。

患者為腎病綜合征，合并上呼吸道與泌尿系統(tǒng)感染，腎病導(dǎo)致低蛋白血癥，容易誘發(fā)感染，感染之后更難以控制。不良反應(yīng)出現(xiàn)在抗菌藥使用的第2天，此時(shí)更換抗菌藥治療方案不適宜，否則影響療效，容易增強(qiáng)致病菌耐藥性。臨床藥師對(duì)左氧氟沙星及吲哚美辛栓的吸收、分布、代謝、排泄的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吲哚美辛栓平均半衰期為4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。臨床藥師考慮：若將這兩個(gè)藥物的使用時(shí)間錯(cuò)開12h，接近吲哚美辛栓3個(gè)半衰期，左氧氟沙星2個(gè)半衰期，兩個(gè)藥物相互作用將會(huì)減?。煌瑫r(shí)，喹諾酮類為濃度依賴型抗菌藥，2次/d小劑量用藥無益于感染的控制。

因此，臨床藥師考慮患者每日下午17：00左右體溫最高，建議17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星每日0.3g，bid改為每日0.6g，qd，輸液時(shí)間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時(shí)間錯(cuò)開12h；同時(shí)，建議當(dāng)班護(hù)士將左氧氟沙星減慢滴注速率。

經(jīng)上述治療方案調(diào)整后，患者睡眠及飲食情況得到改善，到出院近半個(gè)月內(nèi)，未再次出現(xiàn)不良反應(yīng)。同時(shí)，根據(jù)濃度依賴型抗菌藥物指定的抗菌藥物治療方案，使患者呼吸系統(tǒng)和泌尿系感染很快得到有效控制，為后期行腎穿刺活檢術(shù)和足量激素治療爭(zhēng)取到時(shí)間。

3.2 藥物相互作用影響引起國際重視

藥物相互作用問題以及相關(guān)的議題在拉斯維加斯舉行的美國醫(yī)藥衛(wèi)生協(xié)會(huì)（ASHP）第40屆年中臨床會(huì)議中進(jìn)行了討論。這次的討論集中于這個(gè)復(fù)雜的、難解決的問題，盡管有的問題已經(jīng)理清，但并不是所有的專家都滿意，因?yàn)樗幬锵嗷プ饔脝栴}實(shí)在太復(fù)雜了，但取得共識(shí)的是，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率隨著用藥種數(shù)的增加而增高。根據(jù)美國一項(xiàng)用藥調(diào)查表明[8]，住院患者中，每日用1～5種藥物，潛在藥物相互作用發(fā)生率為12.1%，實(shí)際不良反應(yīng)發(fā)生率3.5%；用6～10種藥物，潛在相互作用發(fā)生率為29.0%，實(shí)際不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%；用11～15種藥物，潛在相互作用發(fā)生率為44.8%，實(shí)際不良反應(yīng)發(fā)生率為28.0%；每年因藥物相互作用的致死率在住院患者致死原因中為第4～6位。因此該問題已經(jīng)越來越得到全球的重視。

瑞典學(xué)者在進(jìn)行本國藥房處方藥中的潛在性

藥物相互作用的調(diào)查后認(rèn)為[9]，盡管能引起嚴(yán)重臨床結(jié)果的潛在性藥物相互作用比率很低（1.4%），但有些導(dǎo)致的后果卻是嚴(yán)重的，甚至是致命的，不可忽視。在瑞典對(duì)潛在性藥物相互作用進(jìn)行國家直接監(jiān)控是切實(shí)可行的。將此項(xiàng)分析研究的結(jié)果向外推廣至其他國家時(shí)，必須考慮到各國衛(wèi)生保健體制的差異。這對(duì)藥物相互作用研究確是一種外延性的號(hào)召。

3.3 藥代動(dòng)力學(xué)影響

許多藥物在體內(nèi)既有與血漿蛋白結(jié)合的藥物-蛋白復(fù)合物形式，也有未結(jié)合的游離型存在。正常情況下，藥物與血漿蛋白結(jié)合處于動(dòng)態(tài)平衡。但作為腎病綜合征的主要并發(fā)癥之一，低蛋白血癥可引起蛋白-藥物結(jié)合率改變，平衡被打破，正常的藥量可達(dá)到較高的游離型藥物濃度，藥物半衰期縮短，影響藥物療效。同時(shí)，蛋白結(jié)合率高的藥物游離型增加，表觀分布容積增加，藥物作用增強(qiáng)。尤其是同時(shí)使用2種或多種高蛋白結(jié)合的藥物，若某種藥物能從血漿中將另外一種與蛋白結(jié)合率高的藥物競(jìng)爭(zhēng)性地置換出來，增強(qiáng)藥效的同時(shí)，也使藥物毒性增大，此時(shí)如果應(yīng)用血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（如磺脲類、苯妥英），應(yīng)補(bǔ)充足量的血漿蛋白或減低藥物用量，否則會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。因此對(duì)于這種腎臟疾病引起的低蛋白血癥患者，用藥前應(yīng)謹(jǐn)防藥物之間的相互作用，用藥時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。

該腎病綜合征患者使用左氧氟沙星注射液出現(xiàn)的不良反應(yīng)，與非甾體抗炎藥對(duì)其藥理作用的增強(qiáng)有關(guān)[10-12]。針對(duì)腎病患者，臨床藥師應(yīng)根據(jù)其具體情況針對(duì)性地使用藥物，有效避免藥物不良反應(yīng)[13-14]。本案例通過結(jié)合藥物血漿半衰期等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整用藥方案，為臨床藥師避免多種藥物相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)提供了一種思路。

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（收稿日期：2014-07-07）