王明毅++++++張宇靜++++++徐建++++++楊新濱++++++馮豐

[摘要] 目的 比較替米沙坦和氨氯地平對冠心病合并輕度高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）及炎癥因子的影響。 方法 選取冠心病合并輕度高血壓患者150例隨機分為兩組，氨氯地平組（n=75，口服氨氯地平5 mg+阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d），替米沙坦組（n=75，口服替米沙坦80 mg+阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d），共治療1年，比較治療前后兩組患者血壓、IMT、hs-CRP及MMP-9水平。 結(jié)果 兩組治療后較治療前收縮壓及舒張壓均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。替米沙坦組治療12個月的IMT小于基礎值（P<0.05）。替米沙坦組治療12個月的hs-CRP及MMP-9均低于治療前及氨氯地平組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 替米沙坦應用于冠心病合并輕度高血壓患者的抑制炎癥反應作用優(yōu)于氨氯地平，其在降壓達標基礎上抑制炎癥反應，延緩頸動脈內(nèi)膜增厚進程，其臨床獲益更大。

[關鍵詞] 冠心??；高血壓；替米沙坦；氨氯地平；炎癥反應

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（b）-0071-03

近年來，隨著人們對心血管疾病多重危險因素以及心、腦、腎靶器官保護的認識不斷深入，高血壓的防控逐漸成為治療的焦點。高血壓是促進動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因子[1]，病變多累及大、中動脈，包括心臟的冠狀動脈、頭部的腦動脈等[2]。血管內(nèi)皮損傷、LDL-C在血管壁沉積、氧化應激、炎癥反應等病理過程均參與動脈粥樣硬化的過程[3-4]。本研究比較冠心病合并高血壓患者應用替米沙坦或鈣通道阻滯劑對頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）及炎癥因子的影響，探討冠心病合并高血壓患者應用替米沙能否進一步獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機入選2010年1月～2013年12月于本院住院行冠脈造影證實冠狀動脈粥樣硬化且至少有1支狹窄>50%，合并高血壓患者150例。高血壓的診斷符合2010年中國高血壓防治指南，入選病例均為原發(fā)性高血壓未服用過降壓藥物。隨機分為替米沙坦組75例，男性49例，女性26例，平均年齡（66.3±6.8）歲，吸煙42例，腦血管病史6例，糖尿病病史20例；氨氯地平組75例，男性45例，女性30例，平均年齡（65.4±7.7）歲，吸煙40例，腦血管病史5例，糖尿病病史16例。兩組的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史及腦血管病史等基礎資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有入選患者治療前均簽署由本院倫理委員會核準的知情同意書。

排除標準：①急性冠脈綜合征；②急性腦梗死2周以內(nèi)；③心房顫動、嚴重心功能不全（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）；④繼發(fā)性高血壓；⑤合并腫瘤、重癥感染者、風濕活動、關節(jié)炎、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾??；⑥嚴重肝、腎、心功能不全者；⑦因加用其他藥物可能對觀察指標產(chǎn)生影響者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 氨氯地平組口服氨氯地平（輝瑞制藥業(yè)有限公司，批號：B01000128）5 mg+阿托伐他汀鈣（大連輝瑞分裝，批號：B01003908）20 mg，1次/d；替米沙坦組口服替米沙坦（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批號：H20090660）80 mg+阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d，共治療1年，目標血壓值140/90 mm Hg以下。

1.2.2 實驗室檢查 ①hs-CRP測定：入選次日空腹及治療后3、6、12個月日晨起空腹留取靜脈血3～4 ml，分離血清，采用免疫散射比濁法，應用IMMAGE免疫化學系統(tǒng)測定hs-CRP值。②MMP-9測定：入選次日空腹及治療后3、6、12個月，抽取清晨空腹靜脈血，置入枸櫞酸鈉抗凝管中3000 r/min，離心10 min后提取上層血漿，-80℃冰箱備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定MMP-9濃度。

1.2.3 IMT測定 由有經(jīng)驗超聲室醫(yī)師專人操作。受試者檢查前休息15～20 min。在左室收縮末期及舒張末期，每側(cè)分別測量3個心動周期，取其平均值為頸動脈IMT值。分別測量入院時、3個月、6個月、12個月的IMT值。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓的比較

兩組治療后較治療前收縮壓及舒張壓均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組治療后血壓比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后血壓的比較（mm Hg，x±s）

與同組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組治療前后IMT的比較

兩組各時間點IMT比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；替米沙坦組治療12個月的IMT小于基礎值（P<0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后IMT的比較（mm，x±s）

與同組基礎值比較，*P<0.05

2.3 兩組治療前后hs-CRP及MMP-9的比較

替米沙坦組治療12個月的hs-CRP及MMP-9均低于治療前及氨氯地平組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

2.4 隨訪期間兩組終點事件發(fā)生率的比較

隨訪期間，失訪4例，替米沙坦組2例出現(xiàn)藥物不耐受停藥，1例發(fā)生非心源性死亡；氨氯地平組1例出現(xiàn)藥物不耐受停藥，1例發(fā)生急性心肌梗死，兩組終點事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

高血壓可損害內(nèi)皮功能促使粥樣斑塊形成和發(fā)展[5]。替米沙坦作為新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，同時作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑，在血管壁細胞有抗感染作用，能延緩動脈硬化病變[6-8]。CRP不僅是反映炎癥反應的指標，其本身還促進炎癥反應及斑塊破裂[9]，是動脈斑塊形成的重要因素[10]。動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性由細胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）的代謝平衡決定，當ECM降解大于合成時，可誘發(fā)動脈粥樣斑塊破裂[11]。研究證實，MMP-9作為MMP的一員，其血清水平與頸動脈粥樣硬化和斑塊易損破裂有關[12]。

本研究通過對比鈣通道阻滯劑與ARB類藥物對頸動脈內(nèi)膜與炎癥的影響，進一步探討ARB類藥物在降壓達標的同時，對于抑制炎癥反應及頸動脈IMT的作用，發(fā)現(xiàn)ARB類藥物對于冠心病合并高血壓患者的臨床獲益，其不僅能控制血壓，還能抑制炎癥反應，減緩大動脈內(nèi)膜增生，延緩動脈硬化進程，穩(wěn)定動脈硬化斑塊。在本研究中，對于輕度高血壓患者，單用替米沙坦或氨氯地平，與服藥前相比，兩組患者血壓均達標，差異有統(tǒng)計學意義，兩組治療后血壓比較差異無統(tǒng)計學意義，說明兩組患者單劑量服用替米沙坦或氨氯地平均可達標。氨氯地平組與替米沙坦組均降低IMT，該結(jié)果可能與應用他汀類調(diào)脂藥物有關，而替米沙坦組頸動脈IMT減少具有統(tǒng)計學意義，考慮為ARB類藥物與他汀類藥物聯(lián)用的效果，其臨床獲益更大，可能作用機制為替米沙坦通過抑制炎癥反應過程，延緩動脈硬化進程。研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦組hs-CRP及MMP-9濃度明顯下降，與用藥前及與氨氯地平組相比差異有統(tǒng)計學意義，說明替米沙坦與氨氯地平相比具有抑制炎癥反應的作用。替米沙坦可能通過以下途徑參與炎癥反應：①通過阻斷血管緊張素系統(tǒng)，發(fā)揮抗氧化應激、抗細胞增殖及細胞炎性作用；②通過增強胰島素敏感性，干擾動脈硬化形成。本研究通過證實，在聯(lián)用他汀類調(diào)脂藥物的基礎上，與氨氯地平相比，替米沙坦組能有效控制血壓，抑制炎癥反應，逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT，對于輕度高血壓合并冠心病患者的臨床獲益更大。

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（收稿日期：2014-09-12 本文編輯：李亞聰）