?

惡性黑色素瘤治療的新進(jìn)展

張國強(qiáng)張朝利1丁政云高順強(qiáng)劉思源2

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院皮膚科，河北石家莊050011)

關(guān)鍵詞〔〕黑色素瘤；化療；免疫；放療

1河北省欒城縣欒城鎮(zhèn)衛(wèi)生院皮膚科

2河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院骨病科

第一作者：張國強(qiáng)(1977-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事毛囊組織工程及皮膚腫瘤的研究。

黑色素瘤是一種來源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后差。每年全世界被確診為黑色素瘤的新增患者數(shù)目高達(dá)80 000例〔1〕。黑色素瘤的發(fā)病率正以每年4.1%的速度顯著上升，快于任何其他惡性腫瘤〔2〕。黑色素瘤的分期多是采用以美國抗癌會2002年制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，分期對評估黑色素瘤患者的預(yù)后起關(guān)鍵作用〔3〕。本文對惡性黑色素瘤(MM)治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1外科治療

隨著腫瘤厚度的增加，Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤患者5年生存率從80%下降到55%〔4～6〕。MM首選的治療是外科手術(shù)，通常手術(shù)切緣的寬度主要取決于腫瘤的厚度。大量的研究認(rèn)為中間厚度黑色素瘤即腫瘤厚度為1～4 mm患者的手術(shù)切緣可以安全地減至2 cm，在局部復(fù)發(fā)或整體存活率上，沒有任何的不利影響〔7，8〕。對于原位黑色素瘤來說，切除邊緣是0.5 cm，當(dāng)瘤灶最大厚度≤1 mm時(shí)，切緣選1 cm；當(dāng)瘤灶厚度>1 mm且≤2 mm時(shí)，切緣選1～2 cm；當(dāng)瘤灶厚度>2 mm時(shí)，切緣選2 cm〔9〕。Mohs顯微手術(shù)在黑色素瘤的治療中還不夠成熟，仍然有較高爭議〔10～13〕。目前普遍認(rèn)為前哨淋巴結(jié)活檢是明確分期、是否做選擇性淋巴結(jié)清掃和估計(jì)預(yù)后的有效手段。對于中間厚度黑色素瘤即腫瘤厚度為1～4 mm的患者來說，前哨淋巴結(jié)活檢已成為一種標(biāo)準(zhǔn)方法。前哨淋巴結(jié)已經(jīng)被認(rèn)為是患者生存的預(yù)測指標(biāo)〔14〕。研究顯示3年無病生存期，前哨淋巴結(jié)陰性與前哨淋巴結(jié)陽性患者之比為88.5%∶55.8%，如果前哨淋巴結(jié)活檢陰性，其無病存活率將有58.6%的增長〔15〕。

對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者，應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)大切除并進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。Ⅲ期患者手術(shù)治療前，應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)評估，并查胸部X線及胸、腹、骨盆CT，尤其是病史、體格檢查中懷疑轉(zhuǎn)移者。如果發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。多中心選擇性淋巴結(jié)清掃試驗(yàn)(MSLT)Ⅰ結(jié)果表明，如果前哨淋巴結(jié)是陽性的，前哨淋巴結(jié)活檢后立即進(jìn)行清掃術(shù)，有助于提高無瘤生存率，患者5年生存率(66.2%)，顯著高于單純廣泛切除出現(xiàn)復(fù)發(fā)后再行全淋巴清掃術(shù)的患者(54.2%)〔14〕。隔離肢體灌注技術(shù)于1958年被引進(jìn)，其優(yōu)勢為區(qū)域高濃度的治療，因此，減少了全身副作用。淋巴結(jié)陽性的患者，肢體灌注之前要行淋巴結(jié)清掃術(shù)，隔離肢體灌注療效理想〔16〕。

大量研究證實(shí)，對于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，如果能夠完全手術(shù)切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，可提高生存率。對于Ⅳ期有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者，應(yīng)積極采取手術(shù)治療。術(shù)前的成像是轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)重要的部分，而且還應(yīng)該采用氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(FDG-PET)來檢測隱蔽的轉(zhuǎn)移病灶〔17〕。黑色素瘤易轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處的皮膚和軟組織，應(yīng)盡量切除真皮層或者皮下的轉(zhuǎn)移灶。

2術(shù)后輔助免疫藥物治療

ⅡA～ⅢA期患者為中高?；颊?，25%左右存在復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，一般認(rèn)為術(shù)后應(yīng)行輔助治療。干擾素(IFN)具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等多種生物學(xué)活性，為一類分泌性蛋白。治療MM使用的IFN-α，包括α-2a和α-2b兩類。研究發(fā)現(xiàn)中、低劑量IFN不能提高患者無病生存率、無復(fù)發(fā)生存率和總生存率〔18〕。20例ⅢB～ⅢC期的患者(可觸及區(qū)域淋巴結(jié))采用高劑量IFN-α進(jìn)行為期4 w的誘導(dǎo)治療，然后行淋巴結(jié)切除，術(shù)后給予48 w IFN-α維持治療，總反應(yīng)率55%，完全緩解率15%，免疫組化結(jié)果可見腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤，且沒有新生血管形成、瘤細(xì)胞增生或凋亡〔19，20〕。這表明IFN-α可作為新輔助治療的手段之一。

IFNα-2b逐漸成為高危MM輔助治療的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管高劑量的IFN可改善高?；颊叩臒o復(fù)發(fā)生存時(shí)間，但在中高危患者輔助治療中的地位仍不確定。大劑量IFNα-2b治療4 w效果與治療1年相當(dāng)，不良反應(yīng)卻更少。Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否輔助性使用大劑量IFNα-2b，須根據(jù)患者情況而定，向患者說明可能的益處及不良反應(yīng)〔21〕。聚乙二醇IFN為一種長效IFN，其療效和安全性方面與非長效IFNα-2b聯(lián)合替莫唑胺相當(dāng)。

白細(xì)胞介素(IL)是一種淋巴因子，可提高人體對感染的免疫應(yīng)答，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)增殖，并升高其殺傷活性，進(jìn)而清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞和病原微生物等，還可促進(jìn)IFN、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子分泌和抗體產(chǎn)生，是機(jī)體免疫應(yīng)答核心物質(zhì)，是一種免疫增強(qiáng)劑，具有抗病毒、抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用，IL-2是一種用于治療Ⅳ期MM的細(xì)胞因子。采用高劑量IL-2的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，總有效率為16%，完全緩解率6%，4%產(chǎn)生長效免疫應(yīng)答。不同部位腫瘤及腫瘤負(fù)荷大的患者治療后都可以產(chǎn)生免疫應(yīng)答，其副作用在結(jié)束治療后可緩解〔22〕。

IFN-α和高劑量IL-2是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期黑色素瘤的方法之一〔23〕，對改變機(jī)體免疫功能是比較敏感的。極高?；颊叩妮o助治療模式仍在嘗試中，如CVD方案(順鉑+長春堿+達(dá)卡巴嗪)聯(lián)合IFN，多肽疫苗聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和4 w大劑量IFNα-2b等。

3化療

MM對化療不敏感，各種化療藥物單藥有效率均低于20%，目前聯(lián)合用藥是MM化療的發(fā)展趨勢。目前主要使用的化療藥物有達(dá)卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺、福莫司汀、鉑類、長春堿、紫杉醇等，至今DTIC單藥仍被認(rèn)為是晚期MM化療藥物的金標(biāo)準(zhǔn)，其被美國FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤已有30余年，但DTIC單藥的有效率僅為7.5%～12.2%，至腫瘤進(jìn)展時(shí)間為1.5～1.9個(gè)月。替莫唑胺和福莫司汀等新的化療藥物均可透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移灶有治療和預(yù)防作用，盡管在療效上并不明顯優(yōu)于達(dá)卡巴嗪，但這兩種已被歐美各國推薦作為MM的治療。鉑類單藥具有一定的療效，但不優(yōu)于DTIC。ABI007作為一種新型的白蛋白溶劑型紫杉醇，目前已被用于臨床研究。Hersh等〔24〕進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，發(fā)現(xiàn)ABI007單藥化療在有效率、無進(jìn)展生存期和總生存率方面與單藥DTIC相似，中位生存時(shí)間分別為12.1個(gè)月和9.6 個(gè)月，并且患者耐受性良好?；趩嗡幓煹挠行瘦^低，研究者提出聯(lián)合化療方案。PC方案(紫杉醇+卡鉑)對于轉(zhuǎn)移性MM有效，有報(bào)道PC方案用于那些經(jīng)過DTIC或替莫唑胺治療失敗的患者，發(fā)現(xiàn)仍有45%的患者從中獲益，中位生存時(shí)間達(dá)7.8個(gè)月〔25〕。

4生物化療

生物化療指化療藥物聯(lián)合生物制劑如IL-2和(或)IFN等的治療。生物化療治療MM的有效率為20%～40%，高于常規(guī)化療，但疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期均無獲益。

O′Day等〔26〕報(bào)道生物化療后的患者，再給予低劑量IL-2或IL-2聯(lián)合G-CSF，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組差異顯著，維持治療組耐受好，且無劑量累積毒性反應(yīng)。

5放射治療

一般認(rèn)為MM對放療不敏感，但對于有骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)及頭頸部(特別是鼻咽部)的患者，放療仍是一種重要的治療手段。研究表明，放射治療可能對黑色素瘤治療起重要作用，立體定向放射治療可持久緩解患者的病情〔27〕，且可以局部控制腦轉(zhuǎn)移瘤。高劑量的放射治療可以降低鼻腔鼻竇黑色素瘤局部復(fù)發(fā)的概率，近距離放射療法有希望代替眼球摘除法。淋巴結(jié)陽性黑色素瘤患者淋巴結(jié)切除術(shù)后進(jìn)行放療可防止局部和區(qū)域復(fù)發(fā)〔28〕。研究者評估了局部控制放射療法對生活質(zhì)量和整體存活率的潛在影響，認(rèn)為放射療法可用于治療雀斑型黑色素瘤，特別是用于治療在面部面積廣泛或無法切除的老年患者，放療可以充分控制腫瘤，達(dá)到美容效果〔29〕。黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移者，推薦首選立體定向放療(伽瑪?shù)?和手術(shù)。全腦放療效果不佳，立體定向放療(X刀或伽瑪?shù)?的局部控制率較高，患者生存期較長。若患者病灶數(shù)為1～3個(gè)，多考慮立體定向放療，若病灶數(shù)為5個(gè)以上，可考慮全腦放療聯(lián)合立體定向放療。伴有顱外轉(zhuǎn)移的患者接受立體定向放療后可進(jìn)行化療和(或)免疫治療。

6靶向治療

對細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路認(rèn)識的進(jìn)一步深入提供了從分子水平對這些信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行干預(yù)的可能。黑色素瘤細(xì)胞存在B-raf、N-ras和C-Kit等基因變異，針對這些基因表達(dá)產(chǎn)物的單抗、反義核苷酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑等如索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、伊馬替尼、抗抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4單抗、抗Bcl-2單抗等藥物已進(jìn)入臨床實(shí)踐階段。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化分裂介質(zhì)(RAF)激酶、血小板衍生生長因子受體-β、血管內(nèi)皮生長因子受體和酪氨酸激酶受體3。Amaravadi等〔30〕進(jìn)行了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合替莫唑胺治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合替莫唑胺對于那些從未應(yīng)用過替莫唑胺治療的患者有更好的耐受性和療效。McDermott等〔31〕通過一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較進(jìn)展期MM索拉非尼聯(lián)合DTIC與DTIC單藥治療的療效，發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合DTIC組無進(jìn)展生存期明顯高于對照組。

CTLA-4單克隆抗體有望成為未來黑色素瘤治療最有希望的靶向藥物之一。CTLA-4是T細(xì)胞表面的一種受體，對免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)節(jié)作用，終止了T細(xì)胞應(yīng)答，抑制了CTLA-4，就能夠出現(xiàn)針對黑色素瘤的免疫應(yīng)答。采用CTLA-4治療的患者的CD8+T細(xì)胞增加〔32〕。臨床試驗(yàn)中成功研制針對CTLA-4的完全人單克隆抗體，通過CTLA-4阻滯強(qiáng)化免疫反應(yīng)使腫瘤學(xué)前進(jìn)一大步，也使得轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的存活率得到提高〔33〕。目前有兩種抗CTLA-4單抗，易普利姆瑪和Tremelimumab。O'Day等〔34〕將不能徹底根治切除并且既往接受過其他治療的患者給予易普利姆瑪，發(fā)現(xiàn)對MM有一定的療效。Kirkwood等〔35〕將晚期或復(fù)發(fā)黑色素瘤患者251例，給予Tremelimumab，發(fā)現(xiàn)臨床受益率達(dá)21%。Hodi等〔36〕將無法手術(shù)切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者進(jìn)行研究，證實(shí)易普利姆瑪是治療轉(zhuǎn)移性MM可使總生存獲益的靶向藥物。在CTLA-4抗體的治療過程中，可能出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。治療醫(yī)生必須熟悉合理的預(yù)防和治療手段。最常見的副作用是自身免疫結(jié)腸炎，表現(xiàn)為輕至中度腹瀉，時(shí)好時(shí)壞或持續(xù)加重。其他副作用如垂體炎、肝炎、虹膜睫狀體炎及狼瘡性腎炎等。為了降低使用CTLA-4抗體治療的病人患后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，必須早期識別和處理。

抗bcl-2藥物Oblimersen是一種抑制bcl-2的反義寡核苷酸，能夠抑bcl-2的生成〔37〕。貝伐單抗能與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。Vihinen 等〔38〕將晚期黑色素瘤患者26例，給予貝伐單抗聯(lián)合DTIC，同時(shí)予低劑量IFNα-2a。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位生存時(shí)間可達(dá)11.5個(gè)月。

依維莫司是能夠抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)的一種新型靶向藥物。作為研究藥物，依維莫司的安全性和有效性還沒有完全建立起來，現(xiàn)在正處于嚴(yán)格控制和監(jiān)測進(jìn)行的臨床試驗(yàn)階段。Hainsworth等〔39〕報(bào)告的結(jié)果提示轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者給予依維莫司聯(lián)合貝伐單抗治療有效并且耐受性較好。

格列衛(wèi)即伊馬替尼是針對KIT突變的小分子靶向藥物，競爭性抑制三磷酸腺苷與胸苷激酶受體如KIT的結(jié)合位點(diǎn)，阻滯酪氨酸激酶(TK)磷酸化，從而抑制信號傳導(dǎo)，并可抑制與激酶活性相關(guān)的KIT突變(引起KIT受體活化)和野生型的KIT。Guo等〔40〕報(bào)道KIT基因突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者應(yīng)用伊馬替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有效，并且能延長無進(jìn)展生存期。

伊瑞西珠是一種人源化單克隆抗體。整合素αVβ3在MM中高表達(dá)，并且與腫瘤生長有關(guān)。伊瑞西珠通過拮抗αVβ3而發(fā)揮抗腫瘤作用。伊瑞西珠的安全性可接受，最佳生物劑量為8 mg/kg。使用最高劑量的患者可以抑制黑色素瘤細(xì)胞中αVβ3信號的瞬時(shí)下游效應(yīng)，從而達(dá)到更好的臨床療效。但是并不能影響黑色素瘤細(xì)胞最終的增殖或凋亡〔41〕。

參考文獻(xiàn)7

1Rigel DS，F(xiàn)riedman RJ，Kopf AW.The incidence of malignant melanoma in the United States：issues as we approach the 21st century〔J〕.J Am Acad Dermatol，1996；34(5)：839-47.

2Wargo JA，Tanabe K.Surgical management of melanoma〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am，2009；23(3)：565-81.

3Jemal A，Seigel R，Ward E，etal.Cancer Statistics，2006〔J〕.CA Cancer J Clin，2006；56(8)：106-30.

4Crowson AN，Magro CM，Mihm MC.Prognosticators of melanoma，the melnoma report，and the sentinel lymph node〔J〕.Mod Pathol，2006;19(Suppl 2)：S71-87.

5Barnhill RL，Katzen J，Spatz A，etal.The importance of mitotic rate as a prognostic factor for localized cutaneous melanoma〔J〕.J Cutan Pathol，2005；32(4)：268-73.

6Francken AB，Shaw HM，Thompson JF，etal.The prognostic importance of tumormitotic rate confirmed in 1317 patients with primary cutaneous melanoma and long follow-up〔J〕.Ann Surg Oncol，2004；11(4)：426-33.

7Balch CM，Urist MM，Karakousis CP，etal.Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas(1 to 4mm).Results of a multi-institutional randomized surgical trial〔J〕.Ann Surg，1993；218(3)：262-7.

8Balch CM，Soong SJ，Smith T，etal.Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs.4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas〔J〕.Ann Surg Oncol，2001；8(2)：101-8.

9Rigel DS，Carucci JA.Malignant melanoma：prevention，early detection and treatment in the 21st century〔J〕.CA Cancer J Clin，2000；50(4)：215-36.

10Zitelli JA，Brown C，Hanusa BH.Mohs micrographic surgery for the treatment of primary cutaneous melanoma〔J〕.J Am Acad Dematol，1997；37(2 Pt 1)：236-45.

11Bhardwaj SS，Tope WD，Lee PK.Mohs micrographic surgery for lentigo maligna and lentigo maligna melanoma using Mel-5 immunostaining：university of Minne-sota experience〔J〕.Dermatol Surg，2006；32(5)：690-7.

12Bienert TN，Trotter MJ，Arlette JP.Treatment of cutaneous melanoma of the face by Mohs micrographic surgery〔J〕.J Cutan Med Surg，2003；7(1)：25-30.

13Temple CL，Arlette JP.Mohs micrographic surgery in the treatment of lentigo maligna and melanoma〔J〕.J Surg Oncol，2006；94(4)：287-92.

14Morton DL，Thompson JF，Cochran AJ，etal.Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma〔J〕.N Engl J Med，2006；355(18)：1944.

15Gershenwald JE，Mansfield PF，Lee JE，etal.Role of lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with thick(>or=4mm)primary melanoma〔J〕.Ann Surg Oncol，2000；7(2)：160-5.

16Grunhagen DJ，Brunstein F，Graveland WJ，etal.One hundred consecutive isolated limb perfusions with TNF-alpha and Melphalan in melanoma patients with multiple in-transit metastases〔J〕.Ann Surg，2004；240(6)：939-47.

17Conway WC，Brown KL，Sugawa C，etal.Spontaneous gastric decompression of peripancreatic collection〔J〕.Am J Surg，2008；196(4)：e29-30.

18Eggermont AM，Gore M.Randomized adjuvant therapy trials in melanoma：surgical and systemic〔J〕.Semin Oncol，2007；34(6)：509-15.

19Hauschild A，Weichenthal M，Rass K，etal.Efficacy of low-dose interferon {alpha}2a 18 versus 60 months of treatment in patients with primary melanoma of ≥1.5 mm tumor thickness：results of a randomized phase Ⅲ DeCOG trial〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(5)：841-6.

20Moschos SJ，Edington HD，Land SR，etal.Neoadjuvant treatment of regional stage ⅢB melanoma with high-dose interferon alfa-2b induces objective tumor regression in association with modulation of tumor infiltrating host cellular immune responses〔J〕.J Clin Oncol，2006；24(19)：3164-71.

21Eggermont AM，Suciu S，Santinami M，etal.Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage Ⅲ melanoma：final results of EORTC 18991，a randomized phase Ⅲ trial〔J〕.Lancet，2008;372(9633)：117-26.

22Middleton M，Hauschild A，Thomson D，etal.Results of a multicenter randomized study to evaluate the safety and efficacy of combined immunotherapy with interleukin-2，interferon-{alpha}2b and histamine dihydrochloride versus dacarbazine in patients with stage Ⅳ melanoma〔J〕.Ann Oncol，2007；18(10)：1691-7.

23Jemal A，Siegel R，Ward E，etal.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2008；58(2)：71-96.

24Hersh EM，O'Day SJ，Ribas A，etal.A phase 2 clinical trial of nab-paclitaxel in previously treated and chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma〔J〕.Cancer，2010；116(1)：155-63.

25Rao RD，Holtan SG，Ingle JN，etal.Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma〔J〕.Cancer，2006；106(2)：375-82.

26O'Day SJ，Boasberg PD，Piro L，etal.Maintenance biotherapy for metastatic melanoma with interleukin-2 and granulocyte macrophage-colony stimulating factor improves survival for patients responding to induction concurrent biochemotherapy〔J〕.Clin Cancer Res，2002；8(9)：2775-81.

27Rao NG，Yu HH，Trotti A 3rd，etal.The role of radiation therapy in the management of cutaneous melanoma〔J〕.Surg Oncol Clin N Am，2011；20(1)：115-31.

28Khan N，Khan MK，Almasan A，etal.The evolving role of radiation therapy in the management of malignant melanoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011；80(3)：645-54.

29Zygogianni A，Kyrgias G，Kouvaris J，etal.Melanoma：the radiotherapeutic point of view；review of the current literature〔J〕.Rev Recent Clin Trials，2011；6(2)：127-33.

30Amaravadi RK，Schuchter LM，McDermott DF，etal.Phase Ⅱ trial of temozolomide and sorafenib in advanced melanoma patients with or without brain metastases〔J〕.Clin Cancer Res，2009；15(24)：7711-8.

31McDermott DF，Sosman JA，Gonzalez R，etal.Doubleblind randomized phase Ⅱ study of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma：a report from the 11715 Study Group〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(13)：2178-85.

32Yuan J，Ginsberg B，Page D，etal.CTLA-4 blockade increases antigen-specific CD8(+)T cells in prevaccinated patients with melanoma：three cases〔J〕.Cancer Immunol Immunother，2011；60(8)：1137-46.

33Salama AK，Hodi FS.Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4〔J〕.Clin Cancer Res，2011；17(14)：4622-8.

34O'Day SJ，Maio M，Chiarion-Sileni V，etal.Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma：a multicenter single-arm phase Ⅱ study〔J〕.Ann Oncol，2010；21(8)：1712-7.

35Kirkwood JM，Lorigan P，Hersey P，etal.Phase Ⅱ trial of tremelimumab(CP-675，206)in patients with advanced refractory or relapsed melanoma〔J〕.Clin Cancer Res，2010；16(3)：1042-8.

36Hodi FS，O'Day SJ，McDermott DF，etal.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma〔J〕.N Engl J Med，2010；363(8)：711-23.

37Bedikian AY，Millward M，Pehamberger H，etal.Bcl-2 antisense(oblimersen sodium)plus dacarbazine in patients with advanced melanoma：the Oblimersen Melanoma Study Group〔J〕.J Clin Oncol，2006；24(29)：4738-45.

38Vihinen PP，Hernberg M，Vuoristo MS，etal.A phase Ⅱ trial of bevacizumab with dacarbazine and daily low-dose interferon-alpha 2a as first line treatment in metastatic melanoma〔J〕.Melanoma Res，2010；20(4)：318-25.

39Hainsworth JD，Infante JR，Spigel DR，etal.Bevacizumab and everolimus in the treatment of patients with metastatic melanoma：a phase Ⅱ trial of the Sarah Cannon Oncology Research Consortium〔J〕.Cancer，2010；116(17)：4122-9.

40Guo J，Si L，Kong Y，etal.A phase Ⅱ study of imatinib for advanced melanoma patients with KIT aberrations〔J〕.J Clin Oncol，2010；28(15)：8527.

41Moschos SJ，Sander CA，Wang W，etal.Pharmacodynamic(phase 0)study using etaracizumab in advanced melanoma〔J〕.J Immunother,2010；33(3)：316-32.

〔2014-09-21修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：劉思源(1964-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事骨腫瘤研究。

基金項(xiàng)目：河北省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(092461103D)

中圖分類號〔〕739.5〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)21-6281-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.133