徐錦龍，馬衛(wèi)成，蔡 云，陳 武，胡東軍，王雄雄（.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院臨床藥學(xué)室，浙江 寧波 3500；.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 寧波 3500）

對1例行CRRT膿毒癥休克患者抗菌藥物劑量調(diào)整的分析

徐錦龍1，馬衛(wèi)成1，蔡 云2，陳 武1，胡東軍2，王雄雄2
（1.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院臨床藥學(xué)室，浙江 寧波 315100；2.寧波市
鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 寧波 315100）

[摘要]1例70歲男性患者，因發(fā)熱2 d，診斷為“重癥肺炎、膿毒性休克、急性腎功能衰竭、慢性硬膜下血腫、腦梗死”。入院后給予亞胺培南西司他丁聯(lián)合利奈唑胺抗感染，因尿量減少，肌酐進(jìn)一步升高，行床邊連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）并調(diào)整亞胺培南西司他丁劑量。之后患者發(fā)生癲癇，給予抗癲癇治療并停用亞胺培南西司他丁和利奈唑胺，采用哌拉西林他唑巴坦繼續(xù)抗感染治療，患者癲癇未再發(fā)。后患者血培養(yǎng)結(jié)果顯示真菌感染，遂采用抗真菌治療。在治療期間，臨床藥師對行CRRT下患者的抗菌藥物劑量調(diào)整給予建議，重點對亞胺培南西司他丁的劑量調(diào)整、不良反應(yīng)及抗真菌藥物的選擇進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。經(jīng)對癥治療后，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

[關(guān)鍵詞]連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）；膿毒性休克；抗菌藥物

Analysis on dosage adjustment of antibacterials in CRRT patient with septic shock

XU Jin-long1, MA Wei-cheng1, CAI Yun2, CHEN Wu1, HU Dong-jun2, WANG Xiong-xiong2
(1. Department of Clinical Pharmacy, the Second Hospital of Yinzhou, Ningbo 315100, China; 2. Department of Intensive Care Unit, the Second Hospital of Yinzhou, Ningbo 315100, China)

[ABSTRACT] One 70-year-old male patient with fever was diagnosed as cerebral infarction combined with severe pneumonia, septic shock, acute renal failure, chronic subdural hematoma. The patient was treated with imipenem and cilastatin combined with linezolid for anti-infection. Bedside continuous renal replacement therapy (CRRT) was executed and the dose of imipenem and cilastatin was adjusted due to the decreasing of the urine volume and the increasing of serum creatinine. Then the patient developed epilepsy, anti-epileptic treatment was executed, and imipenem and cilastatin and linezolid were withdrawn. Piperacillin and tazobactam was used for anti-infection treatment. Antifungal therapy was added according to the blood culture results. During the treatment, clinical pharmacists gave advice on adjusting the dose of antibiotics when the patient undergoing CRRT, especially for the dosage adjustment of imipenem and cilastatin and selection of antifungal drugs. After symptomatic treatment, the patient was discharged with better condition. [KEY WORDS] Continuous renal replacement therapy (CRRT); Septic shock; Antibacterial drugs

1　臨床資料

患者，男性，70歲，因發(fā)熱2 d，考慮多臟器功能障礙，于2012年5月24日入住我院ICU。入院檢查：T 35.5 ℃，P 110次·min-1，R 30次·min-1，BP 93/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸部CT：肺部感染。頭顱CT：右側(cè)額頂顳部慢性硬膜下血腫，兩側(cè)基底節(jié)區(qū)梗塞灶。血常規(guī)：WBC 8.70×109·L-1，N% 94.20%，超敏CRP 15.0 mg·L-1。生化：肌酐564.0 μmol·L-1。診斷為“重癥肺炎、膿毒性休克、急性腎功能衰竭、慢性硬膜下血腫、腦梗死”。給予亞胺培南西司他?。?.25 g，ivgtt，q 8 h）與利奈唑胺（0.6 g，ivgtt，q 12 h）聯(lián)合抗感染治療。

當(dāng)天下午患者出現(xiàn)呼吸急促，血壓偏低，血氣分析提示過度通氣，低氧血癥。予以氣管插管，機械通氣。容量復(fù)蘇后，尿量較少，且血肌酐進(jìn)一步升高，于5月25日行床邊連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療，模式：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）。為保證抗菌藥物濃度，給予亞胺培南西司他丁0.25 g，ivgtt，q 6 h。

5月28日細(xì)菌痰涂片檢查：革蘭陰性桿菌（+++）?；颊唛g斷肢體抽搐，持續(xù)時間1 ~ 2 min，醫(yī)師考慮腦外傷后遺癥，給予丙戊酸鈉抗癲癇治療；藥師考慮可能是亞胺培南西司他丁誘發(fā)癲癇，建議停用亞胺培南西司他丁。醫(yī)師予以采納，遂停用亞胺培南西司他丁和利奈唑胺，在CRRT下給予哌拉西林他唑巴坦（3.75 g，ivgtt，q 8 h）行抗感染治療，之后患者癲癇未再發(fā)。

5月29日患者T 37.4 ℃。血常規(guī)：超敏CRP 90.0 mg·L-1，WBC 5.99×109·L-1，N% 91.9%。生化：肌酐146.0 μmol·L-1。雙側(cè)血培養(yǎng)結(jié)果（–）。痰培養(yǎng)+藥敏：光滑假絲酵母菌（++），勒米諾氏菌（+++）；對兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等均敏感，氟康唑耐藥。醫(yī)師分析多種高危因素下發(fā)生侵襲性真菌感染的可能，擬給予抗真菌靜脈注射治療；藥師建議給予對腎臟影響較小的注射用醋酸卡泊芬凈，CRRT下卡泊芬凈首劑量為70 mg，維持劑量50 mg，ivgtt，qd。醫(yī)師采納藥師建議。

6月5日患者病情好轉(zhuǎn)，但血壓偏低，難以糾正，腎功能不全仍存在，出院后仍需血液透析治療。

2　討論

膿毒性休克時患者組織灌注不足，是重癥監(jiān)護(hù)患者死亡的常見原因之一，約一半的患者因為膿毒癥合并急性腎損傷，而急性腎損傷是膿毒血癥死亡率升高的獨立危險因素[1]。因此，在ICU會采取CRRT的治療方式替代腎臟工作，然而此法會一定程度上改變藥物的藥動學(xué)特點。

CRRT是采用每天連續(xù)24 h或接近24 h的一種長時間的連續(xù)體外血液凈化治療方法，以替代患者受損的腎功能，是近年來危重醫(yī)學(xué)治療中最重要的進(jìn)展之一，已廣泛應(yīng)用于急性腎衰竭[1-2]以及其他非腎臟危重疾病[3-4]，如膿毒血癥[5]、全身炎癥反應(yīng)綜合征[6]、重癥急性胰腺炎[7-8]、急性呼吸窘迫綜合癥[9]、急性心肌梗死[10]等。由于這些疾病都比較危重，而且血濾對機體代謝也會產(chǎn)生影響，因此在使用藥物時，藥物動力學(xué)也將產(chǎn)生改變。尤其是在抗菌藥物使用上，更容易造成使用不當(dāng)。因此在使用CRRT時要重視對抗菌藥物使用劑量的調(diào)整。

2.1影響CRRT下抗菌藥物劑量調(diào)整因素的分析

CRRT影響抗菌藥物血藥濃度的因素眾多，主要包括藥物的清除途徑、藥物的分布、藥物的結(jié)構(gòu)特點等[11-12]。通常情況下藥物的清除由多種途徑完成，包括腎臟清除和腎外其他途徑（肝臟等）清除等。CRRT主要是針對腎臟清除的藥物，而對腎外途徑清除的藥物影響不大。一般來說如果藥物的腎臟清除率達(dá)到25%以上，則在進(jìn)行CRRT時必須調(diào)整藥物劑量。本案例中，參閱相關(guān)藥品說明書提示：亞胺培南西司他丁腎臟清除率至少60%；哌拉西林他唑巴坦腎臟清除率為68%；利奈唑胺有30%通過腎臟濾過，但存在腎小管的重吸收，所以實際腎臟清除率較低；卡泊芬凈以原形形式約1.4%通過尿排出體外。因此，可以確定亞胺培南西司他丁和哌拉西林他唑巴坦主要通過腎臟清除。

另外，表觀分布容積（Vd）大、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物CRRT清除率相對較低。本案例中，亞胺培南西司他丁Vd為16 L，蛋白結(jié)合率為20%；哌拉西林他唑巴坦Vd為40 ~ 50 L，蛋白結(jié)合率為20%；利奈唑胺Vd為36 L，蛋白結(jié)合率為31%；卡泊芬凈Vd為9.67 L[13]，蛋白結(jié)合率為99%。給合Vd和蛋白結(jié)合率進(jìn)行分析，上述只有亞胺培南西司他丁和利奈唑胺適合被CRRT清除，但利奈唑胺主要經(jīng)非腎臟排泄，故不適合被CRRT清除；而哌拉西林他唑巴坦主要分布于組織器官，卡泊芬凈蛋白結(jié)合率高，游離型藥物少，均不適合被CRRT清除。

2.2CRRT下抗菌藥物劑量調(diào)整分析

本案例涉及的4個藥物中亞胺培南西司他丁與哌拉西林他唑巴坦是經(jīng)過腎臟清除，而哌拉西林他唑巴坦的Vd較大，藥物主要分布在組織器官中，不易被清除。故只有亞胺培南西司他丁在行CRRT時需要調(diào)整劑量，根據(jù)文獻(xiàn)研究報道[14]將其調(diào)整為0.25 g，q 6 h，而哌拉西林他唑巴坦可按常規(guī)劑量給藥?？紤]患者有腦梗死病史，其癲癇發(fā)作，可能與亞胺培南西司他丁劑量有一定的關(guān)系，因此考慮《熱病》中的記載劑量是否適合中國人群或者膿毒癥休克患者仍有待進(jìn)一步研究。另外，亞胺培南西司他丁可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度的降低，影響抗癲癇的療效[15]。在抗真菌藥物選擇方面，鑒于考慮其他抗真菌藥物如伊曲康唑、伏立康唑均含有環(huán)糊精，可能導(dǎo)致蓄積，兩性霉素B經(jīng)腎臟緩慢排泄且具有一定的腎毒性，氟康唑?qū)饣俳z酵母菌耐藥，因此建議選擇較少通過腎臟排泄的卡泊芬凈。

CRRT對抗菌藥物的劑量調(diào)整應(yīng)遵循以下原則：對藥物的負(fù)荷劑量不調(diào)整，對維持劑量進(jìn)行調(diào)整，加強對患者的血藥濃度監(jiān)測并按照藥物的作用特點制定合理的劑量調(diào)整方案，確保患者臨床用藥安全、有效。

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收稿日期：（2014-12-15 修回日期：2015-05-08）

[作者簡介]徐錦龍，男，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：xgaoxiaozi@163.com

[通信作者]馬衛(wèi)成，男，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：weichengma@126.com

[中圖分類號]R969.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0255 – 03