高 瑩，馬 壯

(中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110016)

肺癌發(fā)病率和死亡率位居全部惡性腫瘤的首位，嚴重威脅著人類健康，其中約有80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，70% ～80%患者在確診時已屬晚期，失去手術(shù)治療時機[1]。以培美曲塞和吉西他濱等為代表的第3 代化學(xué)治療(簡稱化療)藥物能使患者明顯受益，聯(lián)合鉑類藥物化療已成為當前治療中晚期肺癌的一線方案[2]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國約有50%的肺癌患者，確診時年齡大于65 歲[3]。老年患者機體各項功能減退，且多合并基礎(chǔ)性疾病，對藥物耐受性較差?？ㄣK是第2 代鉑類抗腫瘤藥物，臨床療效與順鉑相當，但胃腸道反應(yīng)與順鉑相比較輕，患者耐受性好[4]。本研究旨在觀察培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期NSCLC的臨床療效及毒副作用，探討更加適合老年患者的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我科2009 年1 月至2013 年6 月收治的肺癌患者64 例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)證實為晚期NSCLC，研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。納入標準:NSCLC 患者，年齡不低于70 歲;參照美國癌癥聯(lián)合委員會(第7 版AJCC)分期標準，屬Ⅲb/Ⅳ期;近3 個月未接受放射治療(簡稱放療)，近1 個月未接受化療;預(yù)計生存期不少于3 個月，至少能完成2 個周期以上化療方案;心、肝、腎功能基本正常;簽署知情同意書?；颊甙慈朐喉樞蚓幪?，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各32 例。觀察組中，男19 例，女13 例;年齡70 ～81 歲，平均(73.3±3.8)歲;對照組中，男20 例，女12 例;年齡70 ～80 歲，平均(72.7±3.6)歲。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

觀察組予注射用培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672，規(guī)格為每支含培美曲塞0.2 g)500 mg/m2和卡鉑400 mg/m2，第1 天靜脈滴注;對照組予注射用鹽酸吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20093403，規(guī)格為每支含吉他西濱0.2 g)1 000 mg/m2，第1，8 天靜脈滴注，卡鉑400 mg/m2，第1 天靜脈滴注。兩組均以21 d 為1 個周期。兩組患者用藥前均給予昂丹司瓊預(yù)防性止吐;觀察組用藥前1 周開始補充葉酸及維生素B12，葉酸補充至治療周期結(jié)束，維生素B12每3 周肌肉注射1 次;用藥前1 d、當天及用藥后1 d 給予地塞米松4 mg 口服，1 次/日。兩組患者均治療2 個周期后評價療效。

1.3 療效評價標準

參照實體瘤療效評價標準(RECIST)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，以前兩項計為總有效。以前三項計算疾病控制率(DCR)。毒副反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所(NCI-CTC3.0)標準進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier 分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組患者治療有效率及疾病控制率比較，均未見明顯差異(P ＞0.05)。見表1。

2.2 生存分析

觀察組和對照組患者的中位生存時間均為11.0 個月，平均生存時間分別為12.0 個月和11.8 個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.008，P=0.929)，見圖1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n=32]

圖1 兩組Kaplan-Meier 生存分析

2.3 毒副反應(yīng)

兩組主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。觀察組粒細胞減少、血小板降低及胃腸道反應(yīng)(Ⅲ～Ⅳ級)的發(fā)生率顯著低于對照組(P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)比較

3 討論

培美曲塞和吉西他濱作為第3 代抗腫瘤藥物，均被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于NSCLC 一線治療。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸制劑，主要通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復(fù)制，從而達到抑制腫瘤生長的目的[5]。體外研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞還能抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)的活性，使細胞分裂停留在S 期，抑制腫瘤細胞的增殖[6]。Manegold 等[7]的一項Ⅱ期臨床研究顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療NSCLC 的有效率為39%，中位生存期為10.9 個月，且患者耐受性良好。吉西他濱為細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要殺傷處于S 期的細胞并阻斷細胞增殖由G1期向S 期過渡[8]。Hasegawa 等[9]的研究顯示，吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療進展期NSCLC 的中位生存期為11.8 個月，主要的不良反應(yīng)是血液毒性和骨髓移植。

近年的研究顯示，年齡不是影響患者化療療效、生存時間及耐受性的關(guān)鍵因素，老年患者可考慮行姑息性化療[10]。老年患者身體各器官功能減退，對藥物耐受性較差。對老年患者選擇療效確切、毒副作用相對較弱的化療方案是提高老年患者治療療效、改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵，也是臨床研究的重點。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療有效率和疾病控制率方面未見明顯差異，中位生存時間均為11.0 個月，提示培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療老年NSCLC 療效相當，這與Spigel 等[11]的研究結(jié)論基本一致。本研究中兩組主要的毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)，多為Ⅰ～Ⅱ級，其中觀察組在粒細胞減少、血小板降低及胃腸道反應(yīng)(Ⅲ～Ⅳ級)的發(fā)生率顯著低于對照組，說明培美曲塞聯(lián)合卡鉑在老年NSCLC 治療中毒副反應(yīng)相對較輕，與吉西他濱聯(lián)合卡鉑相比更安全。一項前瞻性多中心隨機對照試驗[12]將1 725 例晚期NSCLC 患者隨機分為培美曲塞聯(lián)合順鉑治療組和吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組，經(jīng)過6 個周期治療，結(jié)果顯示，兩組中位生存時間均為10.3 個月，臨床療效相近。施勛等[13]對35 例NSCLC 患者采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療(PC 組)，并與同期行吉西他濱聯(lián)合卡鉑化療(GC 組)的患者進行對比，結(jié)果顯示，PC 組患者1 年、2 年生存率分別為48.6%和11.4%，GC 組分別為45.7%和11.4%，兩組中位生存期分別為11 個月、10 個月，均未見明顯差異，而PC 組的毒性反應(yīng)明顯低于GC 組，也證實了培美曲塞聯(lián)合卡鉑的毒副反應(yīng)低于吉西他濱聯(lián)合卡鉑。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療老年NSCLC 的臨床療效相當，但培美曲塞聯(lián)合卡鉑毒副反應(yīng)相對較輕，更適合老年NSCLC 患者。

[1] 張明云，張菁華，李興德，等. 老年肺癌流行病學(xué)及臨床治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18(12):2 505 -2 507.

[2] Weiss GJ，Langer C，Rosell R，et al.Elderly patients benefit from secondline cytotoxic chemotherapy:a subset analysis of a randomized phase Ⅲtrial of pemetrexed compared with docetaxel in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2006，24(27):4 405 -4 411.

[3] 張 俠，王衍富. 老年肺癌的臨床現(xiàn)狀及流行病學(xué)研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11(7):610 -612.

[4] 谷俊東，趙 輝，朱思偉，等. 卡鉑對比順鉑聯(lián)合第三代化療藥一線治療晚期NSCLC 的Meta 分析[J]. 中國癌癥雜志，2010，20(10):726 -732.

[5] Chen Y，Wen Q，Liu H，et al.Pemetrexed versus vinorelbine treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer in elderly patients[J].Mol Clin Oncol，2013，1(3):553 -557.

[6] 郟 博，何小慧，楊 晟，等. 應(yīng)用培美曲塞為基礎(chǔ)方案化療的晚期非小細胞肺癌患者EGFR 基因突變與生存的關(guān)系[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(46):3 659 -3 662.

[7] Manegold C，Gatzemeier U，von Pawel J，et al.Front-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with MTA (LY231514，pemetrexed disodium，ALIMTA)and cisplatin:a multicenter phase Ⅱtrial[J] .Ann Oncol，2000，11(4):435 -440.

[8] Zhang X，Lu J，Xu J，et al.Pemetrexed plus platinum or gemcitabine plus platinum for advanced non-small cell lung cancer:final survival analysis from a multicentre randomized phase Ⅱtrial in the East Asia region and a meta-analysis[J].Respirology，2013，18(1):131 -139.

[9] Hasegawa Y，Miura D，Kitamura C，et al.A randomized phase Ⅱtrial of gemcitabine plus carboplatin:biweekly versus standard schedules in patients with advanced non-small cell lung cancer [J] .Chemotherapy，2013，59(5):346 -353.

[10] 吳堅文，李 丹，曾波航，等. 高齡對老年性晚期非小細胞肺癌化療效果的影響[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(17):2 282 -2 284.

[11] Spigel DR，Hainsworth JD，Shipley DL，et al.A randomized phase II trial of pemetrexed/gemcitabine/bevacizumab or pemetrexed/carboplatin/bevacizumab in the first-line treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2012，7(1):196 -202.

[12] Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase Ⅲstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapynaive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer [J].J Clin Oncol，2008，26(21):3 545 -3 557.

[13] 施 勛，余新民，張沂平，等. 培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效和安全性[J]. 中華腫瘤雜志，2013，35(3):221 -224.