王艷敏

摘 要：注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的一方面是為了驗(yàn)證所制定的清潔規(guī)程是否符合生產(chǎn)工藝要求，另一方面是通過驗(yàn)證制定出更為合理、優(yōu)化的清潔規(guī)程。該文主要可分為兩大部分，第一部分：對(duì)生產(chǎn)注射用奧扎格雷鈉的配液系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)等與藥液直接接觸的設(shè)備情況進(jìn)行概述；第二部分：制定出設(shè)備清潔方案，然后根據(jù)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案實(shí)施清潔驗(yàn)證，通過制定合格的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，選取適當(dāng)?shù)娜狱c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，看是否在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。通過一系列的驗(yàn)證數(shù)據(jù)歸納分析，表明清潔驗(yàn)證結(jié)果的有效性、可靠性。

關(guān)鍵詞：注射用奧扎格雷鈉設(shè)備 清潔驗(yàn)證 有效性

中圖分類號(hào)：R927.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 緒論

在注射用奧扎格雷鈉的生產(chǎn)過程中，與藥品直接接觸的設(shè)備主要有：配制系統(tǒng)（包括配液罐、中轉(zhuǎn)罐、連接軟管以及管道）、灌裝系統(tǒng)（與產(chǎn)品直接接觸的部件有下料管、筒式過濾器、接液桶、硅膠管、灌裝針）。

其中配制系統(tǒng)分為兩部分，一部分包括配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等，主要采用手工清洗的方式，與產(chǎn)品直接接觸的部件有配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等。另一部分包括配液罐、中轉(zhuǎn)罐、連接軟管以及管道等，按配液系統(tǒng)清洗SOP，采用CIP的方式進(jìn)行清洗。配液罐清潔完成后，將配液罐的清洗水用壓縮空氣通過中轉(zhuǎn)罐的噴淋球?qū)χ修D(zhuǎn)罐進(jìn)行清洗，然后通過輸送管道循環(huán)清洗。以上操作重復(fù)清洗三次，完成對(duì)整個(gè)配液系統(tǒng)進(jìn)行清潔。

灌裝系統(tǒng)，按灌裝機(jī)清潔、消毒規(guī)程，灌裝機(jī)采用手工清洗的方式。

其中配液罐的攪拌槳軸、攪拌槳內(nèi)壁及管道連接處屬“難清潔”的部位，需對(duì)其整個(gè)表面進(jìn)行取樣。

因目前該生產(chǎn)線只生產(chǎn)注射用奧扎格雷鈉（80 mg），化學(xué)殘留量以電導(dǎo)率做為參考，不做化學(xué)最大殘留量的計(jì)算。

本驗(yàn)證要求三個(gè)生產(chǎn)連續(xù)批次進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔后對(duì)配液系統(tǒng)與灌裝系統(tǒng)進(jìn)行目檢和殘留檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)全部合格，清潔驗(yàn)證方可通過。

2 驗(yàn)證實(shí)施

2.1 驗(yàn)證計(jì)劃

在注射用奧扎格雷鈉生產(chǎn)時(shí)，同步進(jìn)行三批清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)結(jié)束后按照各設(shè)備清潔SOP進(jìn)行清潔，同時(shí)按照各設(shè)備規(guī)定取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)。

2.2 取樣工具、取樣溶劑及取樣方法

2.2.1 取樣工具

帶塞子錐形瓶250 ml，帶塞子無菌錐形瓶250 ml，帶塞子試管，帶塞子無菌試管，普通棉簽，無菌棉簽。

2.2.2 取樣溶劑

注射用水

2.2.3 取樣方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取樣

1）根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游處進(jìn)行取樣，在清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)分別收集微生物測(cè)試樣品和化學(xué)測(cè)試樣品。

2）取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取樣

1）擦拭表面的面積約為25 cm2。

2）用注射用水濕潤(rùn)棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直見：棉簽擦拭取樣圖示意圖（見圖1）。

3）取樣完成后，將棉簽用剪刀剪斷，并放入試管并蓋上。取樣過程中，手不得觸碰到放入試管的部份。

4）取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

2.2.4 取樣、測(cè)試

2.2.4.1 按表1的要求，準(zhǔn)備好足夠的取樣工具。取樣瓶需進(jìn)行清洗、除熱原。

2.2.4.2 在2013年5月進(jìn)行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奧扎格雷鈉生產(chǎn)完成后，按《凍干配液系統(tǒng)清潔SOP》、《凍干灌裝系統(tǒng)清潔SOP》進(jìn)行清潔。

2.2.4.3 清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行PH、電導(dǎo)率及內(nèi)毒素測(cè)試，不破壞配液系統(tǒng)的密閉性，再對(duì)配液系統(tǒng)的表面進(jìn)行目檢，然后進(jìn)行取樣，考察微生物限度；灌裝單元中的器具清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行pH、電導(dǎo)率及內(nèi)毒素測(cè)試，并對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行目檢，再對(duì)接液桶、過濾器濾筒進(jìn)行取樣，考察微生物限度。目檢結(jié)果記錄在附件2中，pH值檢測(cè)結(jié)果記錄在附件4中。

2.2.4.4 依據(jù)表1進(jìn)行取樣。

①淋洗水樣及其他樣品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的錐形瓶進(jìn)行取樣。

②按2.2.4.3的描述的方法進(jìn)行取樣。

2.2.4.5 取樣完成后在取樣瓶上粘貼標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人，并填寫《附件1取樣記錄表》。

（1）攪拌槳軸、攪拌槳內(nèi)壁表面需全部取樣。

（2）管道連接處需對(duì)接口處及墊圈表面進(jìn)行取樣。

（3）內(nèi)毒素測(cè)試樣品取樣點(diǎn)用除熱原的取樣器取樣。

2.2.4.6 將樣品送至化驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。

2.2.4.7 檢測(cè)完成后，將檢測(cè)結(jié)果記錄在《附件3分析結(jié)果確認(rèn)表》，并將檢驗(yàn)報(bào)告作為方案的附件。

2.2.5 可接受標(biāo)準(zhǔn)

（1）目檢

按規(guī)程清潔后，目檢設(shè)備各表面應(yīng)無可見殘留物、異物。

（2）最終淋洗水樣品

（3）擦拭樣品

微生物限度≤5個(gè)/25 cm2（參照關(guān)鍵區(qū)表面微生物控制限度的要求）。

2.3 檢驗(yàn)方法研究

2.3.1 活性藥物成分殘留的回收率研究

（1）回收率是取樣方法和分析檢驗(yàn)方法建立的依據(jù)。棉簽擦拭方法回收率研究由5個(gè)部分組成：

（2）配制濃度為0.08 mg/mL的奧扎格雷納溶液，分別精密量取1 ml溶液，在規(guī)定大小接觸面（50×50 mm，6塊）涂上已知量的典型染污劑，計(jì)算單位面積的物質(zhì)量。

（3）讓污染的表面自然風(fēng)干。

（4）用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕棉簽，每一根棉簽擦拭25 cm2，分別溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液中，取磷酸二氫鉀溶液作為供試液測(cè)定奧扎格雷鈉；共取6個(gè)樣品。

（5）使用一個(gè)空白棉簽作陰性對(duì)照。

（6）計(jì)算回收率。文獻(xiàn)報(bào)道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。檢測(cè)方法應(yīng)提前進(jìn)行分析方法確認(rèn)。分析結(jié)果見附件5《取樣方法確認(rèn)記錄》。

2.4 驗(yàn)證結(jié)果的記錄

注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證實(shí)施記錄見表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析及總結(jié)

根據(jù)《注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證方案》的要求，驗(yàn)證小組于2013.05.05-2013.05.20對(duì)凍干粉針車間與注射用奧扎格雷鈉藥品接觸的設(shè)備系統(tǒng)（包括配液系統(tǒng)、灌裝機(jī)）進(jìn)行了連續(xù)3批清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證過程所涉及品種及批次包括：注射用奧扎格雷鈉80 mg（20130101、20130102、20130103）。

驗(yàn)證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析表明：按照設(shè)備清潔SOP的規(guī)定要求進(jìn)行清潔、取樣及檢測(cè)，清洗后淋洗水（或擦拭樣品）的pH值、電導(dǎo)率、微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素均符合驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，清潔效果有效、清潔方法可靠。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥晶認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：203，523，207.

[2] 楊林英.注射用滅菌粉末劑螺桿分裝機(jī)的清潔驗(yàn)證[J].中國(guó)藥師，2006，9（1）：78.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中國(guó)藥典[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010（二部）.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證中心編寫.藥品GMP指南[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.endprint

摘 要：注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的一方面是為了驗(yàn)證所制定的清潔規(guī)程是否符合生產(chǎn)工藝要求，另一方面是通過驗(yàn)證制定出更為合理、優(yōu)化的清潔規(guī)程。該文主要可分為兩大部分，第一部分：對(duì)生產(chǎn)注射用奧扎格雷鈉的配液系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)等與藥液直接接觸的設(shè)備情況進(jìn)行概述；第二部分：制定出設(shè)備清潔方案，然后根據(jù)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案實(shí)施清潔驗(yàn)證，通過制定合格的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，選取適當(dāng)?shù)娜狱c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，看是否在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。通過一系列的驗(yàn)證數(shù)據(jù)歸納分析，表明清潔驗(yàn)證結(jié)果的有效性、可靠性。

關(guān)鍵詞：注射用奧扎格雷鈉設(shè)備 清潔驗(yàn)證 有效性

中圖分類號(hào)：R927.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 緒論

在注射用奧扎格雷鈉的生產(chǎn)過程中，與藥品直接接觸的設(shè)備主要有：配制系統(tǒng)（包括配液罐、中轉(zhuǎn)罐、連接軟管以及管道）、灌裝系統(tǒng)（與產(chǎn)品直接接觸的部件有下料管、筒式過濾器、接液桶、硅膠管、灌裝針）。

其中配制系統(tǒng)分為兩部分，一部分包括配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等，主要采用手工清洗的方式，與產(chǎn)品直接接觸的部件有配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等。另一部分包括配液罐、中轉(zhuǎn)罐、連接軟管以及管道等，按配液系統(tǒng)清洗SOP，采用CIP的方式進(jìn)行清洗。配液罐清潔完成后，將配液罐的清洗水用壓縮空氣通過中轉(zhuǎn)罐的噴淋球?qū)χ修D(zhuǎn)罐進(jìn)行清洗，然后通過輸送管道循環(huán)清洗。以上操作重復(fù)清洗三次，完成對(duì)整個(gè)配液系統(tǒng)進(jìn)行清潔。

灌裝系統(tǒng)，按灌裝機(jī)清潔、消毒規(guī)程，灌裝機(jī)采用手工清洗的方式。

其中配液罐的攪拌槳軸、攪拌槳內(nèi)壁及管道連接處屬“難清潔”的部位，需對(duì)其整個(gè)表面進(jìn)行取樣。

因目前該生產(chǎn)線只生產(chǎn)注射用奧扎格雷鈉（80 mg），化學(xué)殘留量以電導(dǎo)率做為參考，不做化學(xué)最大殘留量的計(jì)算。

本驗(yàn)證要求三個(gè)生產(chǎn)連續(xù)批次進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔后對(duì)配液系統(tǒng)與灌裝系統(tǒng)進(jìn)行目檢和殘留檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)全部合格，清潔驗(yàn)證方可通過。

2 驗(yàn)證實(shí)施

2.1 驗(yàn)證計(jì)劃

在注射用奧扎格雷鈉生產(chǎn)時(shí)，同步進(jìn)行三批清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)結(jié)束后按照各設(shè)備清潔SOP進(jìn)行清潔，同時(shí)按照各設(shè)備規(guī)定取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)。

2.2 取樣工具、取樣溶劑及取樣方法

2.2.1 取樣工具

帶塞子錐形瓶250 ml，帶塞子無菌錐形瓶250 ml，帶塞子試管，帶塞子無菌試管，普通棉簽，無菌棉簽。

2.2.2 取樣溶劑

注射用水

2.2.3 取樣方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取樣

1）根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游處進(jìn)行取樣，在清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)分別收集微生物測(cè)試樣品和化學(xué)測(cè)試樣品。

2）取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取樣

1）擦拭表面的面積約為25 cm2。

2）用注射用水濕潤(rùn)棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直見：棉簽擦拭取樣圖示意圖（見圖1）。

3）取樣完成后，將棉簽用剪刀剪斷，并放入試管并蓋上。取樣過程中，手不得觸碰到放入試管的部份。

4）取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

2.2.4 取樣、測(cè)試

2.2.4.1 按表1的要求，準(zhǔn)備好足夠的取樣工具。取樣瓶需進(jìn)行清洗、除熱原。

2.2.4.2 在2013年5月進(jìn)行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奧扎格雷鈉生產(chǎn)完成后，按《凍干配液系統(tǒng)清潔SOP》、《凍干灌裝系統(tǒng)清潔SOP》進(jìn)行清潔。

2.2.4.3 清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行PH、電導(dǎo)率及內(nèi)毒素測(cè)試，不破壞配液系統(tǒng)的密閉性，再對(duì)配液系統(tǒng)的表面進(jìn)行目檢，然后進(jìn)行取樣，考察微生物限度；灌裝單元中的器具清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行pH、電導(dǎo)率及內(nèi)毒素測(cè)試，并對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行目檢，再對(duì)接液桶、過濾器濾筒進(jìn)行取樣，考察微生物限度。目檢結(jié)果記錄在附件2中，pH值檢測(cè)結(jié)果記錄在附件4中。

2.2.4.4 依據(jù)表1進(jìn)行取樣。

①淋洗水樣及其他樣品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的錐形瓶進(jìn)行取樣。

②按2.2.4.3的描述的方法進(jìn)行取樣。

2.2.4.5 取樣完成后在取樣瓶上粘貼標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人，并填寫《附件1取樣記錄表》。

（1）攪拌槳軸、攪拌槳內(nèi)壁表面需全部取樣。

（2）管道連接處需對(duì)接口處及墊圈表面進(jìn)行取樣。

（3）內(nèi)毒素測(cè)試樣品取樣點(diǎn)用除熱原的取樣器取樣。

2.2.4.6 將樣品送至化驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。

2.2.4.7 檢測(cè)完成后，將檢測(cè)結(jié)果記錄在《附件3分析結(jié)果確認(rèn)表》，并將檢驗(yàn)報(bào)告作為方案的附件。

2.2.5 可接受標(biāo)準(zhǔn)

（1）目檢

按規(guī)程清潔后，目檢設(shè)備各表面應(yīng)無可見殘留物、異物。

（2）最終淋洗水樣品

（3）擦拭樣品

微生物限度≤5個(gè)/25 cm2（參照關(guān)鍵區(qū)表面微生物控制限度的要求）。

2.3 檢驗(yàn)方法研究

2.3.1 活性藥物成分殘留的回收率研究

（1）回收率是取樣方法和分析檢驗(yàn)方法建立的依據(jù)。棉簽擦拭方法回收率研究由5個(gè)部分組成：

（2）配制濃度為0.08 mg/mL的奧扎格雷納溶液，分別精密量取1 ml溶液，在規(guī)定大小接觸面（50×50 mm，6塊）涂上已知量的典型染污劑，計(jì)算單位面積的物質(zhì)量。

（3）讓污染的表面自然風(fēng)干。

（4）用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕棉簽，每一根棉簽擦拭25 cm2，分別溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液中，取磷酸二氫鉀溶液作為供試液測(cè)定奧扎格雷鈉；共取6個(gè)樣品。

（5）使用一個(gè)空白棉簽作陰性對(duì)照。

（6）計(jì)算回收率。文獻(xiàn)報(bào)道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。檢測(cè)方法應(yīng)提前進(jìn)行分析方法確認(rèn)。分析結(jié)果見附件5《取樣方法確認(rèn)記錄》。

2.4 驗(yàn)證結(jié)果的記錄

注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證實(shí)施記錄見表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析及總結(jié)

根據(jù)《注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證方案》的要求，驗(yàn)證小組于2013.05.05-2013.05.20對(duì)凍干粉針車間與注射用奧扎格雷鈉藥品接觸的設(shè)備系統(tǒng)（包括配液系統(tǒng)、灌裝機(jī)）進(jìn)行了連續(xù)3批清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證過程所涉及品種及批次包括：注射用奧扎格雷鈉80 mg（20130101、20130102、20130103）。

驗(yàn)證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析表明：按照設(shè)備清潔SOP的規(guī)定要求進(jìn)行清潔、取樣及檢測(cè)，清洗后淋洗水（或擦拭樣品）的pH值、電導(dǎo)率、微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素均符合驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，清潔效果有效、清潔方法可靠。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥晶認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：203，523，207.

[2] 楊林英.注射用滅菌粉末劑螺桿分裝機(jī)的清潔驗(yàn)證[J].中國(guó)藥師，2006，9（1）：78.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中國(guó)藥典[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010（二部）.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證中心編寫.藥品GMP指南[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.endprint

摘 要：注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的一方面是為了驗(yàn)證所制定的清潔規(guī)程是否符合生產(chǎn)工藝要求，另一方面是通過驗(yàn)證制定出更為合理、優(yōu)化的清潔規(guī)程。該文主要可分為兩大部分，第一部分：對(duì)生產(chǎn)注射用奧扎格雷鈉的配液系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)等與藥液直接接觸的設(shè)備情況進(jìn)行概述；第二部分：制定出設(shè)備清潔方案，然后根據(jù)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案實(shí)施清潔驗(yàn)證，通過制定合格的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，選取適當(dāng)?shù)娜狱c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，看是否在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。通過一系列的驗(yàn)證數(shù)據(jù)歸納分析，表明清潔驗(yàn)證結(jié)果的有效性、可靠性。

關(guān)鍵詞：注射用奧扎格雷鈉設(shè)備 清潔驗(yàn)證 有效性

中圖分類號(hào)：R927.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）04（c）-0200-04

1 緒論

在注射用奧扎格雷鈉的生產(chǎn)過程中，與藥品直接接觸的設(shè)備主要有：配制系統(tǒng)（包括配液罐、中轉(zhuǎn)罐、連接軟管以及管道）、灌裝系統(tǒng)（與產(chǎn)品直接接觸的部件有下料管、筒式過濾器、接液桶、硅膠管、灌裝針）。

其中配制系統(tǒng)分為兩部分，一部分包括配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等，主要采用手工清洗的方式，與產(chǎn)品直接接觸的部件有配液桶、筒式過濾器、卡箍及配套軟管等。另一部分包括配液罐、中轉(zhuǎn)罐、連接軟管以及管道等，按配液系統(tǒng)清洗SOP，采用CIP的方式進(jìn)行清洗。配液罐清潔完成后，將配液罐的清洗水用壓縮空氣通過中轉(zhuǎn)罐的噴淋球?qū)χ修D(zhuǎn)罐進(jìn)行清洗，然后通過輸送管道循環(huán)清洗。以上操作重復(fù)清洗三次，完成對(duì)整個(gè)配液系統(tǒng)進(jìn)行清潔。

灌裝系統(tǒng)，按灌裝機(jī)清潔、消毒規(guī)程，灌裝機(jī)采用手工清洗的方式。

其中配液罐的攪拌槳軸、攪拌槳內(nèi)壁及管道連接處屬“難清潔”的部位，需對(duì)其整個(gè)表面進(jìn)行取樣。

因目前該生產(chǎn)線只生產(chǎn)注射用奧扎格雷鈉（80 mg），化學(xué)殘留量以電導(dǎo)率做為參考，不做化學(xué)最大殘留量的計(jì)算。

本驗(yàn)證要求三個(gè)生產(chǎn)連續(xù)批次進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔后對(duì)配液系統(tǒng)與灌裝系統(tǒng)進(jìn)行目檢和殘留檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)全部合格，清潔驗(yàn)證方可通過。

2 驗(yàn)證實(shí)施

2.1 驗(yàn)證計(jì)劃

在注射用奧扎格雷鈉生產(chǎn)時(shí)，同步進(jìn)行三批清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)結(jié)束后按照各設(shè)備清潔SOP進(jìn)行清潔，同時(shí)按照各設(shè)備規(guī)定取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)。

2.2 取樣工具、取樣溶劑及取樣方法

2.2.1 取樣工具

帶塞子錐形瓶250 ml，帶塞子無菌錐形瓶250 ml，帶塞子試管，帶塞子無菌試管，普通棉簽，無菌棉簽。

2.2.2 取樣溶劑

注射用水

2.2.3 取樣方法

2.2.3.1 淋洗法[1|取樣

1）根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游處進(jìn)行取樣，在清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)分別收集微生物測(cè)試樣品和化學(xué)測(cè)試樣品。

2）取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

2.2.3.2 擦拭法[2|取樣

1）擦拭表面的面積約為25 cm2。

2）用注射用水濕潤(rùn)棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直見：棉簽擦拭取樣圖示意圖（見圖1）。

3）取樣完成后，將棉簽用剪刀剪斷，并放入試管并蓋上。取樣過程中，手不得觸碰到放入試管的部份。

4）取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

2.2.4 取樣、測(cè)試

2.2.4.1 按表1的要求，準(zhǔn)備好足夠的取樣工具。取樣瓶需進(jìn)行清洗、除熱原。

2.2.4.2 在2013年5月進(jìn)行的201305 01、20130502、20130503三批注射用奧扎格雷鈉生產(chǎn)完成后，按《凍干配液系統(tǒng)清潔SOP》、《凍干灌裝系統(tǒng)清潔SOP》進(jìn)行清潔。

2.2.4.3 清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行PH、電導(dǎo)率及內(nèi)毒素測(cè)試，不破壞配液系統(tǒng)的密閉性，再對(duì)配液系統(tǒng)的表面進(jìn)行目檢，然后進(jìn)行取樣，考察微生物限度；灌裝單元中的器具清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行pH、電導(dǎo)率及內(nèi)毒素測(cè)試，并對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行目檢，再對(duì)接液桶、過濾器濾筒進(jìn)行取樣，考察微生物限度。目檢結(jié)果記錄在附件2中，pH值檢測(cè)結(jié)果記錄在附件4中。

2.2.4.4 依據(jù)表1進(jìn)行取樣。

①淋洗水樣及其他樣品按2.2.4.3的描述方法，用250 ml的錐形瓶進(jìn)行取樣。

②按2.2.4.3的描述的方法進(jìn)行取樣。

2.2.4.5 取樣完成后在取樣瓶上粘貼標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人，并填寫《附件1取樣記錄表》。

（1）攪拌槳軸、攪拌槳內(nèi)壁表面需全部取樣。

（2）管道連接處需對(duì)接口處及墊圈表面進(jìn)行取樣。

（3）內(nèi)毒素測(cè)試樣品取樣點(diǎn)用除熱原的取樣器取樣。

2.2.4.6 將樣品送至化驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。

2.2.4.7 檢測(cè)完成后，將檢測(cè)結(jié)果記錄在《附件3分析結(jié)果確認(rèn)表》，并將檢驗(yàn)報(bào)告作為方案的附件。

2.2.5 可接受標(biāo)準(zhǔn)

（1）目檢

按規(guī)程清潔后，目檢設(shè)備各表面應(yīng)無可見殘留物、異物。

（2）最終淋洗水樣品

（3）擦拭樣品

微生物限度≤5個(gè)/25 cm2（參照關(guān)鍵區(qū)表面微生物控制限度的要求）。

2.3 檢驗(yàn)方法研究

2.3.1 活性藥物成分殘留的回收率研究

（1）回收率是取樣方法和分析檢驗(yàn)方法建立的依據(jù)。棉簽擦拭方法回收率研究由5個(gè)部分組成：

（2）配制濃度為0.08 mg/mL的奧扎格雷納溶液，分別精密量取1 ml溶液，在規(guī)定大小接觸面（50×50 mm，6塊）涂上已知量的典型染污劑，計(jì)算單位面積的物質(zhì)量。

（3）讓污染的表面自然風(fēng)干。

（4）用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕棉簽，每一根棉簽擦拭25 cm2，分別溶解于100 ml的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液中，取磷酸二氫鉀溶液作為供試液測(cè)定奧扎格雷鈉；共取6個(gè)樣品。

（5）使用一個(gè)空白棉簽作陰性對(duì)照。

（6）計(jì)算回收率。文獻(xiàn)報(bào)道，一般回收率大于50%，RSD小于20%[1|。檢測(cè)方法應(yīng)提前進(jìn)行分析方法確認(rèn)。分析結(jié)果見附件5《取樣方法確認(rèn)記錄》。

2.4 驗(yàn)證結(jié)果的記錄

注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證實(shí)施記錄見表4、表5、表6、表7、表8、表9。

2.5 驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析及總結(jié)

根據(jù)《注射用奧扎格雷鈉設(shè)備清潔驗(yàn)證方案》的要求，驗(yàn)證小組于2013.05.05-2013.05.20對(duì)凍干粉針車間與注射用奧扎格雷鈉藥品接觸的設(shè)備系統(tǒng)（包括配液系統(tǒng)、灌裝機(jī)）進(jìn)行了連續(xù)3批清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證過程所涉及品種及批次包括：注射用奧扎格雷鈉80 mg（20130101、20130102、20130103）。

驗(yàn)證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析表明：按照設(shè)備清潔SOP的規(guī)定要求進(jìn)行清潔、取樣及檢測(cè)，清洗后淋洗水（或擦拭樣品）的pH值、電導(dǎo)率、微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素均符合驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，清潔效果有效、清潔方法可靠。

參考文獻(xiàn)

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