龍云升　羅林

[摘要]目的 探討拉米夫定序貫/聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床療效。 方法 選取我院2011年1月～2013年1月收治的慢性乙型肝炎患者79例，隨機(jī)分為序貫組（40例）和聯(lián)合組（39例），兩組均常規(guī)予以保肝治療，序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯進(jìn)行治療，聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，比較分析兩組的臨床療效。 結(jié)果 聯(lián)合組用藥12個月和24個月時的肝功能指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）；兩組HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異（P>0.05），HBV DNA定量顯著低于序貫組（P<0.05）；聯(lián)合組用藥12個月、24個月的拉米夫定耐藥突變率分別為10.3%、2.6%，顯著低于序貫組的35.0%、20.0%（P<0.05）；兩組阿德福韋酯的耐藥突變率無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯片治療慢性乙型肝炎具有顯著療效，耐藥率低，值得進(jìn)一步研究應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]拉米夫定；性慢性乙型肝炎；治療效果

[中圖分類號] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）13-61-04

[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy of lamivudine and adefovir sequential or combined in treatment of chronic hepatitis B. Methods 79 patients with chronic hepatitis B in our hospital between January 2011 and January 2013 were randomly divided into sequential group （40 cases） and the combination group （39 cases）， both groups were received routine liver treatment.the sequential group received lamivudine adefovir sequential treatment， the combination group received lamivudine combined adefovir treatment. The clinical efficacy of the two groups was comparative analysised. Results The degree of improvement in liver function in combination group for 12 months and 24 months were significantly better than the sequential group （P<0.05）； HBeAg abd HBV DNA negative rate in two groups was no significant difference （P>0.05）， HBV DNA quantification was significantly lower than the sequential group （P<0.05）； combined group treatment for 12 months， the rate of lamivudine resistance mutations 24 months was 10.3%， 2.6%， respectively， significantly lower than the 35.0% sequential group， 20.0% （P<0.05）； resistant mutation rate of adefovir dipivoxil groups had no significant difference （P>0.05）. Conclusion Lamivudine combined with adefovir dipivoxil tablets in the treatment of chronic hepatitis B have a significant effect and low resistance， it's worthy of further research

[Key words] Lamivudine； Chronic hepatitis B； Treatment effect

慢性乙型肝炎作為臨床上一種常見的傳染性疾病，具有高發(fā)病率、傳染性強(qiáng)、死亡率高等特點[1]，若不及時治療可能發(fā)展成肝癌或肝硬化，嚴(yán)重威脅人類生命健康。拉米夫定能有效的抑制病毒DNA鏈的合成和延長，是當(dāng)下治療乙型肝炎病毒感染的重要藥物[2]。但拉米夫定在用藥9～11個月左右即可出現(xiàn)耐藥，而耐藥將引起病毒水平升高以及病情進(jìn)展甚至惡化。既往研究資料顯示，對拉米夫定耐藥患者可以應(yīng)用阿德福韋酯單藥或者聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行治療。本研究對比分析了拉米夫定序貫阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床療效，旨在為臨床正確選擇治療方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年1月～2013年1月收治的性慢性乙型肝炎患者共79例，均符合《病毒性肝炎防治方案》[3]中關(guān)于慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者的HBsAg、HBcAb、HBeAg/HBeAb均為陽性；HBV DNA定量均在1.0×104拷貝/mL以上；均經(jīng)CT或者超聲檢查未見明顯肝占位征象；肝功能損傷均在中度以上，腎功能正常。除外酒精肝、藥物以及其他肝炎病毒重疊感染者、近6個月內(nèi)接受抗病毒以及免疫調(diào)節(jié)劑治療者。79例患者中，男56例，女23例，男女比例1︰0.411。患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為序貫組和聯(lián)合組，序貫組40例，其中，男29例，女11例，年齡18～68歲，平均（50.2±2.3）歲；病程2～15年，平均（10.3±2.4）年。聯(lián)合組39例，其中，男27例，女12例，年齡18～65歲，平均（49.8±3.1）歲；病程3～15年，平均（11.2±2.7）年。兩組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 治療方法

序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯治療?；颊呤走x予以拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20030581，0.1g/片）]口服，0.1g/次，1次/d，用藥12個月后停藥，并改予以阿德福韋酯片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20050651，10mg/片]口服，10mg/次，1次/d，服用6個月。聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，即予以拉米夫定片）口服，0.1g/次，1次/d；同時予以阿德福韋酯片口服，10mg/次，1次/d，總療程18個月[3-4]。兩組在治療期間均予甘利欣及苦參素等進(jìn)行常規(guī)保肝治療，均未予以其他免疫調(diào)節(jié)或者抗病毒治療。

1.3 觀察項目和方法

兩組分別于治療前、治療后12個月及24個月測定HBV DNA、HBsAg以及肝功能指標(biāo)等。HBV DNA的定量檢測采用熒光定量聚合酶聯(lián)合反應(yīng)（PCR）法進(jìn)行測定試劑盒由上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司提供，SLAN熒光定量PCR檢測系統(tǒng)均由上海宏石醫(yī)療科技有效公司提供。肝功能指標(biāo)主要包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），以酶免疫法進(jìn)行測定，檢測儀器為美國Beckman SYNCHRON CX4全自動生化儀以及配套試劑。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

病毒學(xué)應(yīng)答判斷：HBV DNA低于1.0×103拷貝/mL；生化應(yīng)答判斷：ALT低于1.0×ULN；血清學(xué)應(yīng)答判定：HBeAg轉(zhuǎn)陰或者抗HBe轉(zhuǎn)陽[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，以（）表示計量資料，比較采用t檢驗；以率（%）表示計數(shù)資料，比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前的TBIL、AST及ALT均無明顯差異（P>0.05），用藥后兩組均顯著改善，但聯(lián)合組改善情況顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA定量比較

兩組治療前的HBV DNA定量無明顯差異（P>0.05），治療12個月和24個月時兩組比較差異顯著（P<0.05）。兩組的HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異（P>0.05）。見表2。

3 討論

我國人口基數(shù)大，在我國現(xiàn)代化建設(shè)不斷加快的形勢下人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床上常見的傳染性疾病——慢性乙型肝炎發(fā)病率及死亡率逐年上升，因此采取有效方法治療慢性乙型肝炎成為醫(yī)學(xué)界研究的重點[6]。目前，慢性乙型肝炎治療基本目標(biāo)為：采取抗病毒治療方法，消除乙肝病毒或者盡可能地把乙肝病毒降到最低，從而減輕肝纖維化、干細(xì)胞炎癥程度，有效地控制乙肝病毒惡化，把肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病發(fā)生率盡可能的降低[7]。

目前，臨床主要應(yīng)用核苷類似物以及干擾素等治療慢性乙型肝炎。干擾素因適應(yīng)證限制、不良反應(yīng)較多以及醫(yī)療費(fèi)用較為昂貴等因素，臨床中難以廣泛應(yīng)用。核苷類似物具有病毒抑制作用快、口服方便、不良反應(yīng)少以及價格較為低廉等，患者的依從性較好，在臨床中的應(yīng)用相對廣泛。拉米夫定以及阿德福韋酯是目前臨床應(yīng)用較多的核苷類似物[8]。拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎的重要藥物，在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)上市應(yīng)用。拉米夫定是一種核苷類似物（是人體DNA和ENA合成的原料），在人體基因合成過程中，該類似物可摻入，有效的終止病毒的復(fù)制且對人體沒有副作用。但長期應(yīng)用可能發(fā)生HBV基因YMDD變異而出現(xiàn)耐藥。通常情況下，拉米夫定的YYDD耐藥多發(fā)生于治療6個月后，且隨著療程的延長，耐藥率將逐漸增加。相關(guān)研究資料顯示，拉米夫定用藥1年時的YYDD變異率可達(dá)到14%～32%左右[9]。本研究中，序貫組前12個月單獨應(yīng)用拉米夫定治療，耐藥基因變異率達(dá)35.0%。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的類似物，其經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)以后，極易被磷酸化成為具有較強(qiáng)活性的二磷酸阿德福韋，能夠競爭性地脫氧腺苷三磷酸底物，從而終止病毒鏈的延長，起到抑制HBV DNA的效果[10]。阿德福韋酯對于HBV復(fù)制的抑制作用位點與拉米夫定不同，其對于拉米夫定耐藥株同樣具有較強(qiáng)的抑制作用。相關(guān)研究資料認(rèn)為，將兩種有效抗病毒藥物進(jìn)行連續(xù)交替使用或者順序使用能夠持續(xù)、有效地抑制HBV的復(fù)治，有利于避免單一用藥以后，特別是應(yīng)用核苷類似物以后發(fā)生的耐藥突變[11]。本研究將拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯后證實了這一觀點。將這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用與序貫應(yīng)用相比，雖然病毒復(fù)制抑制作用無明顯作用，但在減輕肝損傷方面顯著優(yōu)于序貫應(yīng)用。但長期應(yīng)用阿德福韋酯也可發(fā)生HBV基因突變而產(chǎn)生耐藥，且長期用藥可能發(fā)生腎功能損害，故療程不宜過長[12-13]。本研究遵循這一原則，序貫組在應(yīng)用拉米夫定12個月后改用阿德福韋酯治療6個月，聯(lián)合用藥組則聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療18個月。研究結(jié)果顯示，兩組的阿德福韋酯耐藥率均較低，無明顯差異。而聯(lián)合組的拉米夫定耐藥率較序貫組顯著降低。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可持續(xù)有效地抑制病毒復(fù)制，降低肝損傷，耐藥率低，是一種可靠、簡便、使用且患者依從性好的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 許正鋸，張純瑜，楊紅，等.用拉米夫定治療對干擾素α無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者[J].臨床肝膽病雜志，2010，26（4）：395-396，399

[2] 萬繼紅，范海威，劉鳳霞.替比夫定與拉米夫定長期治療慢性乙型肝炎患者的療效[J].中國保健營養(yǎng)，2013，1（1）：311-312

[3] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[C].//中華中醫(yī)藥學(xué)會全國第十一屆中醫(yī)肝膽病學(xué)術(shù)會論文集.2000：204-212.

[4] 湯紹輝，吳小娟，張嫚嫚，等.替比夫定與拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效比較的Meta分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011，36（6）：573-577

[5] 丁慧俊.干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎80例[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（36）：29-30.

[6] 邱源旺，蔣祥虎，黃利華，等.乙型肝炎病毒YMDD變異的治療對策[J].中華肝臟病雜志，2009，3（3）：171-1741.

[7] 卓曉英，肖春玲，李淑惠，等.拉米夫定聯(lián)合子午流注針法治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].護(hù)理進(jìn)修雜志，2012，27（11）：1039-1041.

[8] 羅俊.拉米夫定聯(lián)合香菇多糖治療慢性乙型肝炎療效分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2012，14（14）：40-41.

[9] 趙攀，韓玉坤，齊冬穎，等.阿德福韋酯、恩替卡韋單用及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯三種方法治療耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者的評價[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8（1）：32-33.

[10] 徐慶杰，粱智剛，和振坤，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者48周的療效[J].中華肝臟病雜志，2010，18（7）：540-541.

[11] 王素平，陳翠英，耿建章，等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2008，30（11）：1681-1682.

[12] 王素平，陳翠英，耿建章，等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎36個月療效觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，30（6）：598-600.

[13] 楊志國，種紅云，汪茂榮，等.單用阿德福韋酯與拉米夫定/阿德福韋酯序貫治療慢性乙型肝炎的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2008，34（2）：196-197.

（收稿日期：2014-03-03）endprint

1.2 治療方法

序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯治療?；颊呤走x予以拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20030581，0.1g/片）]口服，0.1g/次，1次/d，用藥12個月后停藥，并改予以阿德福韋酯片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20050651，10mg/片]口服，10mg/次，1次/d，服用6個月。聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，即予以拉米夫定片）口服，0.1g/次，1次/d；同時予以阿德福韋酯片口服，10mg/次，1次/d，總療程18個月[3-4]。兩組在治療期間均予甘利欣及苦參素等進(jìn)行常規(guī)保肝治療，均未予以其他免疫調(diào)節(jié)或者抗病毒治療。

1.3 觀察項目和方法

兩組分別于治療前、治療后12個月及24個月測定HBV DNA、HBsAg以及肝功能指標(biāo)等。HBV DNA的定量檢測采用熒光定量聚合酶聯(lián)合反應(yīng)（PCR）法進(jìn)行測定試劑盒由上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司提供，SLAN熒光定量PCR檢測系統(tǒng)均由上海宏石醫(yī)療科技有效公司提供。肝功能指標(biāo)主要包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），以酶免疫法進(jìn)行測定，檢測儀器為美國Beckman SYNCHRON CX4全自動生化儀以及配套試劑。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

病毒學(xué)應(yīng)答判斷：HBV DNA低于1.0×103拷貝/mL；生化應(yīng)答判斷：ALT低于1.0×ULN；血清學(xué)應(yīng)答判定：HBeAg轉(zhuǎn)陰或者抗HBe轉(zhuǎn)陽[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，以（）表示計量資料，比較采用t檢驗；以率（%）表示計數(shù)資料，比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前的TBIL、AST及ALT均無明顯差異（P>0.05），用藥后兩組均顯著改善，但聯(lián)合組改善情況顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA定量比較

兩組治療前的HBV DNA定量無明顯差異（P>0.05），治療12個月和24個月時兩組比較差異顯著（P<0.05）。兩組的HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異（P>0.05）。見表2。

3 討論

我國人口基數(shù)大，在我國現(xiàn)代化建設(shè)不斷加快的形勢下人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床上常見的傳染性疾病——慢性乙型肝炎發(fā)病率及死亡率逐年上升，因此采取有效方法治療慢性乙型肝炎成為醫(yī)學(xué)界研究的重點[6]。目前，慢性乙型肝炎治療基本目標(biāo)為：采取抗病毒治療方法，消除乙肝病毒或者盡可能地把乙肝病毒降到最低，從而減輕肝纖維化、干細(xì)胞炎癥程度，有效地控制乙肝病毒惡化，把肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病發(fā)生率盡可能的降低[7]。

目前，臨床主要應(yīng)用核苷類似物以及干擾素等治療慢性乙型肝炎。干擾素因適應(yīng)證限制、不良反應(yīng)較多以及醫(yī)療費(fèi)用較為昂貴等因素，臨床中難以廣泛應(yīng)用。核苷類似物具有病毒抑制作用快、口服方便、不良反應(yīng)少以及價格較為低廉等，患者的依從性較好，在臨床中的應(yīng)用相對廣泛。拉米夫定以及阿德福韋酯是目前臨床應(yīng)用較多的核苷類似物[8]。拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎的重要藥物，在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)上市應(yīng)用。拉米夫定是一種核苷類似物（是人體DNA和ENA合成的原料），在人體基因合成過程中，該類似物可摻入，有效的終止病毒的復(fù)制且對人體沒有副作用。但長期應(yīng)用可能發(fā)生HBV基因YMDD變異而出現(xiàn)耐藥。通常情況下，拉米夫定的YYDD耐藥多發(fā)生于治療6個月后，且隨著療程的延長，耐藥率將逐漸增加。相關(guān)研究資料顯示，拉米夫定用藥1年時的YYDD變異率可達(dá)到14%～32%左右[9]。本研究中，序貫組前12個月單獨應(yīng)用拉米夫定治療，耐藥基因變異率達(dá)35.0%。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的類似物，其經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)以后，極易被磷酸化成為具有較強(qiáng)活性的二磷酸阿德福韋，能夠競爭性地脫氧腺苷三磷酸底物，從而終止病毒鏈的延長，起到抑制HBV DNA的效果[10]。阿德福韋酯對于HBV復(fù)制的抑制作用位點與拉米夫定不同，其對于拉米夫定耐藥株同樣具有較強(qiáng)的抑制作用。相關(guān)研究資料認(rèn)為，將兩種有效抗病毒藥物進(jìn)行連續(xù)交替使用或者順序使用能夠持續(xù)、有效地抑制HBV的復(fù)治，有利于避免單一用藥以后，特別是應(yīng)用核苷類似物以后發(fā)生的耐藥突變[11]。本研究將拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯后證實了這一觀點。將這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用與序貫應(yīng)用相比，雖然病毒復(fù)制抑制作用無明顯作用，但在減輕肝損傷方面顯著優(yōu)于序貫應(yīng)用。但長期應(yīng)用阿德福韋酯也可發(fā)生HBV基因突變而產(chǎn)生耐藥，且長期用藥可能發(fā)生腎功能損害，故療程不宜過長[12-13]。本研究遵循這一原則，序貫組在應(yīng)用拉米夫定12個月后改用阿德福韋酯治療6個月，聯(lián)合用藥組則聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療18個月。研究結(jié)果顯示，兩組的阿德福韋酯耐藥率均較低，無明顯差異。而聯(lián)合組的拉米夫定耐藥率較序貫組顯著降低。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可持續(xù)有效地抑制病毒復(fù)制，降低肝損傷，耐藥率低，是一種可靠、簡便、使用且患者依從性好的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 許正鋸，張純瑜，楊紅，等.用拉米夫定治療對干擾素α無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者[J].臨床肝膽病雜志，2010，26（4）：395-396，399

[2] 萬繼紅，范海威，劉鳳霞.替比夫定與拉米夫定長期治療慢性乙型肝炎患者的療效[J].中國保健營養(yǎng)，2013，1（1）：311-312

[3] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[C].//中華中醫(yī)藥學(xué)會全國第十一屆中醫(yī)肝膽病學(xué)術(shù)會論文集.2000：204-212.

[4] 湯紹輝，吳小娟，張嫚嫚，等.替比夫定與拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效比較的Meta分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011，36（6）：573-577

[5] 丁慧俊.干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎80例[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（36）：29-30.

[6] 邱源旺，蔣祥虎，黃利華，等.乙型肝炎病毒YMDD變異的治療對策[J].中華肝臟病雜志，2009，3（3）：171-1741.

[7] 卓曉英，肖春玲，李淑惠，等.拉米夫定聯(lián)合子午流注針法治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].護(hù)理進(jìn)修雜志，2012，27（11）：1039-1041.

[8] 羅俊.拉米夫定聯(lián)合香菇多糖治療慢性乙型肝炎療效分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2012，14（14）：40-41.

[9] 趙攀，韓玉坤，齊冬穎，等.阿德福韋酯、恩替卡韋單用及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯三種方法治療耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者的評價[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8（1）：32-33.

[10] 徐慶杰，粱智剛，和振坤，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者48周的療效[J].中華肝臟病雜志，2010，18（7）：540-541.

[11] 王素平，陳翠英，耿建章，等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2008，30（11）：1681-1682.

[12] 王素平，陳翠英，耿建章，等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎36個月療效觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，30（6）：598-600.

[13] 楊志國，種紅云，汪茂榮，等.單用阿德福韋酯與拉米夫定/阿德福韋酯序貫治療慢性乙型肝炎的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2008，34（2）：196-197.

（收稿日期：2014-03-03）endprint

1.2 治療方法

序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯治療?；颊呤走x予以拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20030581，0.1g/片）]口服，0.1g/次，1次/d，用藥12個月后停藥，并改予以阿德福韋酯片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20050651，10mg/片]口服，10mg/次，1次/d，服用6個月。聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，即予以拉米夫定片）口服，0.1g/次，1次/d；同時予以阿德福韋酯片口服，10mg/次，1次/d，總療程18個月[3-4]。兩組在治療期間均予甘利欣及苦參素等進(jìn)行常規(guī)保肝治療，均未予以其他免疫調(diào)節(jié)或者抗病毒治療。

1.3 觀察項目和方法

兩組分別于治療前、治療后12個月及24個月測定HBV DNA、HBsAg以及肝功能指標(biāo)等。HBV DNA的定量檢測采用熒光定量聚合酶聯(lián)合反應(yīng)（PCR）法進(jìn)行測定試劑盒由上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司提供，SLAN熒光定量PCR檢測系統(tǒng)均由上海宏石醫(yī)療科技有效公司提供。肝功能指標(biāo)主要包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），以酶免疫法進(jìn)行測定，檢測儀器為美國Beckman SYNCHRON CX4全自動生化儀以及配套試劑。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

病毒學(xué)應(yīng)答判斷：HBV DNA低于1.0×103拷貝/mL；生化應(yīng)答判斷：ALT低于1.0×ULN；血清學(xué)應(yīng)答判定：HBeAg轉(zhuǎn)陰或者抗HBe轉(zhuǎn)陽[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，以（）表示計量資料，比較采用t檢驗；以率（%）表示計數(shù)資料，比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前的TBIL、AST及ALT均無明顯差異（P>0.05），用藥后兩組均顯著改善，但聯(lián)合組改善情況顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA定量比較

兩組治療前的HBV DNA定量無明顯差異（P>0.05），治療12個月和24個月時兩組比較差異顯著（P<0.05）。兩組的HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異（P>0.05）。見表2。

3 討論

我國人口基數(shù)大，在我國現(xiàn)代化建設(shè)不斷加快的形勢下人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床上常見的傳染性疾病——慢性乙型肝炎發(fā)病率及死亡率逐年上升，因此采取有效方法治療慢性乙型肝炎成為醫(yī)學(xué)界研究的重點[6]。目前，慢性乙型肝炎治療基本目標(biāo)為：采取抗病毒治療方法，消除乙肝病毒或者盡可能地把乙肝病毒降到最低，從而減輕肝纖維化、干細(xì)胞炎癥程度，有效地控制乙肝病毒惡化，把肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病發(fā)生率盡可能的降低[7]。

目前，臨床主要應(yīng)用核苷類似物以及干擾素等治療慢性乙型肝炎。干擾素因適應(yīng)證限制、不良反應(yīng)較多以及醫(yī)療費(fèi)用較為昂貴等因素，臨床中難以廣泛應(yīng)用。核苷類似物具有病毒抑制作用快、口服方便、不良反應(yīng)少以及價格較為低廉等，患者的依從性較好，在臨床中的應(yīng)用相對廣泛。拉米夫定以及阿德福韋酯是目前臨床應(yīng)用較多的核苷類似物[8]。拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎的重要藥物，在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)上市應(yīng)用。拉米夫定是一種核苷類似物（是人體DNA和ENA合成的原料），在人體基因合成過程中，該類似物可摻入，有效的終止病毒的復(fù)制且對人體沒有副作用。但長期應(yīng)用可能發(fā)生HBV基因YMDD變異而出現(xiàn)耐藥。通常情況下，拉米夫定的YYDD耐藥多發(fā)生于治療6個月后，且隨著療程的延長，耐藥率將逐漸增加。相關(guān)研究資料顯示，拉米夫定用藥1年時的YYDD變異率可達(dá)到14%～32%左右[9]。本研究中，序貫組前12個月單獨應(yīng)用拉米夫定治療，耐藥基因變異率達(dá)35.0%。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的類似物，其經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)以后，極易被磷酸化成為具有較強(qiáng)活性的二磷酸阿德福韋，能夠競爭性地脫氧腺苷三磷酸底物，從而終止病毒鏈的延長，起到抑制HBV DNA的效果[10]。阿德福韋酯對于HBV復(fù)制的抑制作用位點與拉米夫定不同，其對于拉米夫定耐藥株同樣具有較強(qiáng)的抑制作用。相關(guān)研究資料認(rèn)為，將兩種有效抗病毒藥物進(jìn)行連續(xù)交替使用或者順序使用能夠持續(xù)、有效地抑制HBV的復(fù)治，有利于避免單一用藥以后，特別是應(yīng)用核苷類似物以后發(fā)生的耐藥突變[11]。本研究將拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯后證實了這一觀點。將這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用與序貫應(yīng)用相比，雖然病毒復(fù)制抑制作用無明顯作用，但在減輕肝損傷方面顯著優(yōu)于序貫應(yīng)用。但長期應(yīng)用阿德福韋酯也可發(fā)生HBV基因突變而產(chǎn)生耐藥，且長期用藥可能發(fā)生腎功能損害，故療程不宜過長[12-13]。本研究遵循這一原則，序貫組在應(yīng)用拉米夫定12個月后改用阿德福韋酯治療6個月，聯(lián)合用藥組則聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療18個月。研究結(jié)果顯示，兩組的阿德福韋酯耐藥率均較低，無明顯差異。而聯(lián)合組的拉米夫定耐藥率較序貫組顯著降低。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可持續(xù)有效地抑制病毒復(fù)制，降低肝損傷，耐藥率低，是一種可靠、簡便、使用且患者依從性好的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 許正鋸，張純瑜，楊紅，等.用拉米夫定治療對干擾素α無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者[J].臨床肝膽病雜志，2010，26（4）：395-396，399

[2] 萬繼紅，范海威，劉鳳霞.替比夫定與拉米夫定長期治療慢性乙型肝炎患者的療效[J].中國保健營養(yǎng)，2013，1（1）：311-312

[3] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[C].//中華中醫(yī)藥學(xué)會全國第十一屆中醫(yī)肝膽病學(xué)術(shù)會論文集.2000：204-212.

[4] 湯紹輝，吳小娟，張嫚嫚，等.替比夫定與拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效比較的Meta分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011，36（6）：573-577

[5] 丁慧俊.干擾素聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎80例[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（36）：29-30.

[6] 邱源旺，蔣祥虎，黃利華，等.乙型肝炎病毒YMDD變異的治療對策[J].中華肝臟病雜志，2009，3（3）：171-1741.

[7] 卓曉英，肖春玲，李淑惠，等.拉米夫定聯(lián)合子午流注針法治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].護(hù)理進(jìn)修雜志，2012，27（11）：1039-1041.

[8] 羅俊.拉米夫定聯(lián)合香菇多糖治療慢性乙型肝炎療效分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2012，14（14）：40-41.

[9] 趙攀，韓玉坤，齊冬穎，等.阿德福韋酯、恩替卡韋單用及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯三種方法治療耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者的評價[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8（1）：32-33.

[10] 徐慶杰，粱智剛，和振坤，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者48周的療效[J].中華肝臟病雜志，2010，18（7）：540-541.

[11] 王素平，陳翠英，耿建章，等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2008，30（11）：1681-1682.

[12] 王素平，陳翠英，耿建章，等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎36個月療效觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，30（6）：598-600.

[13] 楊志國，種紅云，汪茂榮，等.單用阿德福韋酯與拉米夫定/阿德福韋酯序貫治療慢性乙型肝炎的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2008，34（2）：196-197.

（收稿日期：2014-03-03）endprint