邱洪兵 范玉華 范科

神經(jīng)病理性疼痛是神經(jīng)科常見癥狀之一，國際疼痛研究協(xié)會(IASP)將神經(jīng)病理性疼痛定義為由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛[1]。目前關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛的診斷比較容易，但治療卻相對困難。普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體阻滯劑，2007年加拿大疼痛協(xié)會指南推薦普瑞巴林為治療慢性神經(jīng)病理性疼痛一線藥物之一,2010年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南也推薦普瑞巴林為治療中樞、外周神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。由于卡馬西平是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線經(jīng)典藥物，因此，本研究以卡馬西平作為對照，評價普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的療效及用藥的安全性。

對象與方法

一、研究對象

收集2011年8月至2012年8月在我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部就診的神經(jīng)病理性疼痛患者58例。入選患者均符合神經(jīng)病理性疼痛的診斷標準[2]。所有患者排除以下情況：妊娠、惡性腫瘤、癲癇、血小板及白細胞降低、嚴重肝腎功能異?；蛴袊乐匦姆渭膊∈?，既往有藥物濫用、吸毒或嗜酒史，有嚴重的精神疾病，近2周內(nèi)有單胺氧化酶抑制劑應用史。采用隨機數(shù)字表法將患者分為普瑞巴林組與卡馬西平組各29例。普瑞巴林組中男 16 例、女13例，年齡14～68歲、中位年齡 38 歲，病程0.5～6.5年、中位病程4.2年, 疼痛視覺模擬評分法(VAS)分值7.91±0.91，帶狀皰疹后神經(jīng)痛11例、糖尿病性周圍神經(jīng)病4例、三叉神經(jīng)痛7例、腦卒中后疼痛3例、坐骨神經(jīng)痛2例、斷指術(shù)后末梢神經(jīng)痛2例；卡馬西平組男 14 例、女15例，年齡18～65歲、中位年齡 34 歲，病程1～7年、中位病程3.4年, VAS分值7.83±0.71，帶狀皰疹后神經(jīng)痛9例、糖尿病性周圍神經(jīng)病6例、三叉神經(jīng)痛6例 、斷指術(shù)后末梢神經(jīng)痛4例、坐骨神經(jīng)痛2例、腦卒中后疼痛2例。兩組患者的一般資料具可比性(P>0.05)。兩組患者退出標準：出現(xiàn)嚴重不良反應；用藥過程中出現(xiàn)其他嚴重疾病；患者或家屬要求停藥；疼痛無減輕者。本研究所有入組患者皆知情同意并簽署了知情同意書。

二、 治 療

常規(guī)予以所有患者B族維生素(維生素B1，10 mg、3次/日；甲鈷胺片，0.5 mg、3次/日，療程4周)營養(yǎng)神經(jīng)。糖尿病患者單用胰島素使空腹血糖穩(wěn)定于5.0～6.0 mmol/L,餐后血糖穩(wěn)定于8.0～9.5 mmol/L，腦卒中患者加用阿司匹林100 mg/d、辛伐他汀20 mg/d進行腦卒中二級預防。其余入組的帶狀皰疹、斷指、坐骨神經(jīng)痛患者原發(fā)病已治愈，不服用任何其它藥物。普瑞巴林組口服普瑞巴林進行止痛治療，劑量為每次75 mg，2次/日，總療程4周；卡馬西平組服用卡馬西平進行止痛治療，開始第1、2、3日口服卡馬西平每次100 mg，3次/日；第4日開始增加至每次200 mg，3次/日，其后用量持續(xù)，總療程4周。

三、 療效評定

所有患者均在治療前及治療后1、2、3、4周時進行VAS評分、睡眠干擾評分。在治療前及治療4周后行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分。

VAS：在紙上劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度[3]。

睡眠干擾評分：采用11點數(shù)字等級評分(0～10)記錄疼痛對睡眠的影響，其中0代表對睡眠沒有影響，10代表因疼痛完全無法入睡?；颊吒鶕?jù)自身睡眠情況予以評分，以此評估疼痛對睡眠的影響程度。

HAMD：包括17個項目，分值越高表示抑郁越明顯。由經(jīng)過訓練的兩名評定員進行聯(lián)合檢查，采用交談和觀察的方法，待檢查結(jié)束后，兩名評定員獨立評分。

HAMA：包括14個項目，分值越高表示焦慮越明顯。操作方法與HAMD相同。

四、 統(tǒng)計學處理

符合正態(tài)分布的計量資料進行兩個獨立樣本的t檢驗, 不符合正態(tài)分布的計量資料進行Mann-WhitneyU檢驗；對滿足正態(tài)性、方差齊性及協(xié)方差陣的球形性資料采用重復測量方差分析,若不滿足球?qū)ΨQ性，則用Greenhouse-Geisser對自由度進行校正；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、 普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后VAS的比較

兩組患者治療后VAS分值均逐漸降低。普瑞巴林組治療前為(7.91±0.91)分，治療4周后降至(3.26±0.99)分；卡馬西平組治療前為(7.83±0.71)分，治療4周后降至(4.33±1.08)分。兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(F=15.223，P<0.01)，普瑞巴林組療效優(yōu)于卡馬西平組；普瑞巴林組各時相間比較差異有統(tǒng)計學意義(F=545.92，P<0.01)。見圖1。

二、普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后HAMD、HAMA評分的比較

普瑞巴林組治療前HAMD、HAMA評分與卡馬西平組比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；兩組治療4周后HAMD、HAMA評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；但普瑞巴林組治療4周后HAMD、HAMA評分皆比卡馬西平組低，比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，見表1。

三、普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后睡眠干擾評分的比較

兩組間睡眠干擾評分比較差異有統(tǒng)計學意義(F=6.53，P<0.05)，普瑞巴林組療效優(yōu)于卡馬西平組；普瑞巴林組各時相間比較差異有統(tǒng)計學意義(F=2946.21，P<0.01)。見圖2。

圖1 普瑞巴林組與卡馬西平組VAS均值的比較

圖2 普瑞巴林組與卡馬西平組睡眠干擾評分均值的比較

表1 普瑞巴林組與卡馬西平組治療前后HAMD、HAMA評分比較

四、 普瑞巴林組與卡馬西平組治療過程不良反應的比較

兩組有部分患者出現(xiàn)頭暈、嗜睡、惡心、食欲減退等癥狀，但程度均較輕，能自行緩解。普瑞巴林組頭暈、惡心及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高的發(fā)生率與卡馬西平組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 普瑞巴林組與卡馬西平組不良反應的比較 例(%)

討 論

神經(jīng)病理性疼痛是外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常或結(jié)構(gòu)損傷而引起的疼痛，其發(fā)病率約為1%，主要表現(xiàn)為鈍痛或搏動性疼痛、灼痛、發(fā)作性撕裂性疼痛以及痛覺過敏和(或)痛覺超敏[4]。神經(jīng)痛的病因常見有外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(三叉神經(jīng)痛，脊髓損傷)；感染(帶狀皰疹后神經(jīng)痛)；代謝紊亂(糖尿病性神經(jīng)痛)；梗死(丘腦痛)等?？煞譃樵l(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性神經(jīng)痛為受損神經(jīng)分布區(qū)發(fā)作性疼痛，通常神經(jīng)傳導功能正常，無病理形態(tài)學改變；繼發(fā)性神經(jīng)痛多為各種病因的神經(jīng)痛的早期癥狀。神經(jīng)痛發(fā)病機制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病誘發(fā)的中樞敏化、神經(jīng)元異常興奮導致神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放有關(guān)。這類疼痛對阿片類藥和NSAID反應較差，一直是臨床疼痛治療的難題。目前神經(jīng)痛的治療應首選藥物治療，次選刺激技術(shù)(包括皮膚電刺激、脊髓刺激和深部腦刺激)，再次考慮外科治療，最后心理治療亦不容忽視[5]。

神經(jīng)科經(jīng)常接診神經(jīng)病理性疼痛患者，采用的治療方法多數(shù)是給予NSAID或卡馬西平治療，但效果一般，不少患者的癥狀仍然得不到明顯緩解。本研究中，普瑞巴林組VAS評分結(jié)果 (從7.91±0.91降至3.26±0.99)顯著優(yōu)于卡馬西平組(從7.83±0.71降至4.33±1.08)，且從圖1可見在相同的治療時間內(nèi)，普瑞巴林組VAS評分較卡馬西平組低，顯示普瑞巴林對神經(jīng)病理性疼痛的治療效果及起效速度優(yōu)于卡馬西平。普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)GABA的一種類似物，具有親脂性，能通過血腦屏障，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，從而調(diào)節(jié)影響痛覺傳導通路的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，有效控制疼痛，能治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性痛、痛覺過敏和痛覺超敏[6]。

神經(jīng)病理性疼痛患者往往伴有焦慮和抑郁情緒，兩者發(fā)生率與疼痛程度成正相關(guān)，隨著疼痛的緩解，焦慮和抑郁癥狀均可得到不同程度緩解，但無法完全消除[7]。本研究患者治療4周后 HAMD-及HAMA評分均較治療前降低(P<0.05)，說明止痛治療對神經(jīng)病理性疼痛患者的焦慮抑郁能起緩解作用，且普瑞巴林組的評分較卡馬西平組低(P<0.05)，說明前者療效更好。此外，治療后兩組患者睡眠質(zhì)量都能得到明顯的緩解，表現(xiàn)為治療后的睡眠干擾評分較治療前降低，普瑞巴林組比卡馬西平組降低更明顯(P<0.05)，睡眠的改善可能與患者神經(jīng)痛及焦慮抑郁情緒的緩解密切相關(guān)。

不良反應方面，本研究中普瑞巴林的不良反應主要是頭暈、嗜睡，發(fā)生率分別為13.8%、17.2%，比國外文獻報道結(jié)果低，可能與所用的劑量較低以及病例數(shù)較少有關(guān)。其不良反應發(fā)生機制尚不明確，一般認為與其鈣通道結(jié)合調(diào)節(jié)作用有關(guān)。普瑞巴林的不良反應發(fā)生率較卡馬西平低，且不良反應較輕，不需要停藥，而卡馬西平有可能發(fā)生嚴重的剝脫性皮炎而使療程中斷，但本次研究卡馬西平組無患者出現(xiàn)剝脫性皮炎。

有研究證實，每日150～600 mg的普瑞巴林能安全、有效地治療中至重度的神經(jīng)病理性疼痛的中國患者[8]。本研究普瑞巴林組使用劑量較低(150 mg/d)，但已經(jīng)顯示出其較卡馬西平更能改善患者的疼痛、睡眠、焦慮及抑郁等癥狀，且起效較快、不良反應少，故值得臨床推廣應用。

[1] 邢國剛，韓濟生. 神經(jīng)病理性痛的新定義，中國疼痛醫(yī)學雜志，2011,17：595-596.

[2] 神經(jīng)病理性疼痛診治專家組.神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識，中華內(nèi)科雜志，2009, 48: 526-528.

[3] 譚明紅，江雪舒，張曉，等.鹽酸度洛西汀與加巴噴丁治療糖尿病周圍神經(jīng)痛的療效對比分析.第三軍醫(yī)大學學報，2013,34:1427-1429.

[4] 韓濟生.神經(jīng)病理性疼痛熱點談.醫(yī)學研究雜志，2011，39：1-2.

[5] 李招勝，林洪，沙漠，等.神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療研究進展.中國臨床藥理學與治療學，2013,18：1076-1080.

[6] Attal N，Cruccu G，Baron R，et a1. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain：2010 revision.Eur J Neurol，2010，17：1113-1123.

[7] 倪雪珺，杜冬萍.神經(jīng)病理性疼痛與抑郁和焦慮精神癥狀的相關(guān)性.上海交通大學學報(醫(yī)學版)，2012，33：67-70.

[8] 管宇宙，崔麗英.普瑞巴林對周圍神經(jīng)痛的治療作用——一項八周的隨機雙盲安慰劑對照試驗簡介.中華神經(jīng)科雜志，2012，45：658.