袁早送，黃從新，郭宗文，吳吉圓，馬瑞松，舒泳翔

薈萃分析

達(dá)比加群酯對(duì)非瓣膜性房顫患者抗凝治療效果 及安全性的Meta分析

袁早送，黃從新，郭宗文，吳吉圓，馬瑞松，舒泳翔

目的評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯對(duì)非瓣膜性房顫患者抗凝治療的效果及安全性。方法檢索有關(guān)達(dá)比加群酯對(duì)非瓣膜性房顫患者抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及多中心對(duì)照研究等文獻(xiàn)，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，采用RevMan 5.2對(duì)符合條件的研究進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯對(duì)非瓣膜性房顫患者的抗凝效果及安全性。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共7篇(中文1篇，英文6篇)，總樣本量為33 502例。Meta分析顯示，與華法林比較，達(dá)比加群酯明顯降低房顫患者腦卒中發(fā)生率(OR=0.82，95%CI 0.73～0.93，P=0.001)、全因出血率(OR=0.86，95%CI 0.79～0.95，P=0.003)及顱內(nèi)出血發(fā)生率(OR=0.42，95%CI 0.29～0.62，P=0.001)；而動(dòng)脈栓塞率(OR=0.75，95%CI 0.45～1.25，P=0.28)及全因死亡率(OR=0.91，95%CI 0.82～1.00，P=0.06)無(wú)明顯差異。結(jié)論達(dá)比加群酯可有效降低房顫患者腦卒中、全因出血及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物華法林且安全性高。

達(dá)比加群酯；華法林；非瓣膜性房顫；有效性；安全性；Meta分析

非瓣膜性心房顫動(dòng)(NVAF)是最常見的心律失常之一，是心臟病學(xué)界仍待攻克的世界性難題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，正常人群中腦卒中發(fā)生率為1.0%，房顫患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)為正常人群的5～7倍，而且房顫引起的腦卒中后果更為嚴(yán)重，是房顫致殘致死的最重要原因。隨著人類社會(huì)疾病譜的變化，房顫的發(fā)生呈增高趨勢(shì)[1]。因此，對(duì)房顫同時(shí)有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊邞?yīng)積極進(jìn)行抗凝治療。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)確立了華法林在NVAF抗凝治療中的地位，但由于其治療窗較窄、劑量反應(yīng)個(gè)體差異大、與其他藥物或食物相互作用大、需要頻繁血液監(jiān)測(cè)、出血危險(xiǎn)性相對(duì)較高，其臨床應(yīng)用受到了限制[2～4]。達(dá)比加群酯是NVAF抗凝治療中一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，它克服了華法林的諸多缺點(diǎn)，有望在NVAF的抗凝治療中發(fā)揮重要作用[2]。那么，達(dá)比加群酯對(duì)于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的效果及安全性究竟如何，本文將就此問題作探討，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 研究資料來(lái)源于已公開發(fā)表的達(dá)比加群酯對(duì)房顫患者抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及多中心對(duì)照研究。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed/Medline、EMBASE、谷歌學(xué)術(shù)搜索。中文檢索詞為“達(dá)比加群酯”“華法林”“房顫”“出血”，英文檢索詞為“dabigatran”“warfarin”“atrial fibrillation”“haemorrhage”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[5](1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或多中心對(duì)照研究，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。(2)研究對(duì)象：中度至高度發(fā)生卒中或體循環(huán)栓塞危險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者，患者具有以下2項(xiàng)：①以前有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞的病史；②心功能NYHA 2級(jí)或以上，或左心室射血分?jǐn)?shù)<40%；③年齡≥18歲；④需藥物治療的高血壓；⑤糖尿??；⑥被證實(shí)的冠狀動(dòng)脈疾病。選用的病例均符合非瓣膜性心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要抗凝治療。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用達(dá)比加群酯，對(duì)照組采用華法林。(4)結(jié)局指標(biāo)：所有文獻(xiàn)均采用腦卒中、血栓栓塞、全因出血、顱內(nèi)出血、全因死亡的發(fā)生為結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[6](1)心臟瓣膜病史(即人工瓣膜或有血流動(dòng)力學(xué)意義的瓣膜病)；(2)入選前6個(gè)月之內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的致殘性卒中，或者前14 d內(nèi)發(fā)生的任何卒中；(3)有會(huì)增加出血危險(xiǎn)的情況；(4)達(dá)比加群酯治療的禁忌證；(5)嚴(yán)重的腎功能損傷(估計(jì)的肌酐清除率<30 ml/min)； (6)活動(dòng)性肝病。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所選文獻(xiàn)使用Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。具體方法如下：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；(2)分配隱藏：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分，未使用0分；(3)盲法：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；(4)撤出與退出：描述了為1分，未描述為0分。記分為0～7分，0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 資料提取 獨(dú)立閱讀所查找文獻(xiàn)題目和摘要,在排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后,閱讀可能符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取，提取資料主要包括：(1)一般資料：題目、作者姓名、文獻(xiàn)來(lái)源和發(fā)表日期；(2)研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性；(3)結(jié)局指標(biāo)：腦卒中、動(dòng)脈栓塞、全因出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率及全因死亡率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比數(shù)比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為研究的效應(yīng)指標(biāo)．以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(I2<50%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，在異質(zhì)性(I2≥50%)時(shí),分析異質(zhì)性來(lái)源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及研究情況 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)327篇，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)后最終納入7個(gè)RCT或多中心對(duì)照研究共33 502例患者。其中6篇為英文文獻(xiàn)，1篇為中文文獻(xiàn)。按照J(rèn)adad評(píng)分7篇文獻(xiàn)中有5篇為高質(zhì)量研究，2篇文獻(xiàn)為低質(zhì)量研究。各文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表1。各文獻(xiàn)一般情況及患者基本特征，見表2、3。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 達(dá)比加群酯(試驗(yàn)組)與華法林(對(duì)照組)腦卒中發(fā)生率的比較： 達(dá)比加群酯組腦卒中發(fā)生率同傳統(tǒng)藥物華法林(INR=2～3)比較，各研究間無(wú)明顯的異質(zhì)性(I2=36%,P=0.17)，因此采用固定效應(yīng)模型對(duì)2組變量進(jìn)行分析，達(dá)比加群酯組腦卒中發(fā)生率低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.20，OR=0.82，95%CI 0.73～0.93，P=0.001)。見圖1。

2.2.2 達(dá)比加群酯(試驗(yàn)組)與華法林(對(duì)照組)動(dòng)脈栓塞發(fā)生率的比較： 因研究間異質(zhì)性較大(I2=88%,P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)2組動(dòng)脈栓塞發(fā)生率進(jìn)行分析，達(dá)比加群酯組動(dòng)脈栓塞發(fā)生率同華法林組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.09，OR=0.75，95%CI 0.45～1.25,P=0.28)。見圖2。

表1 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量分析

注：①.腦卒中；②.動(dòng)脈栓塞；③.全因出血；④.顱內(nèi)出血；⑤.全因死亡

表3 各項(xiàng)研究患者基本特征

注：CHADS2.中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分；HBP.高血壓；T2DM.2型糖尿?。籆HF.心功能不全；TIA.短暫腦缺血發(fā)作；NA.未描述

表2 納入文獻(xiàn)一般情況

注：T/C.試驗(yàn)組/對(duì)照組；INR.國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值

圖1 達(dá)比加群酯與華法林腦卒中發(fā)生率比較森林圖

圖2 達(dá)比加群酯與華法林動(dòng)脈栓塞發(fā)生率比較森林圖

2.2.3 達(dá)比加群酯(試驗(yàn)組)與華法林(對(duì)照組)全因出血發(fā)生率比較： 達(dá)比加群酯組全因出血率同華法林(INR=2～3)比較，無(wú)明顯的異質(zhì)性(I2=0%,P=0.85)，因此采用固定效應(yīng)模型對(duì)2組變量進(jìn)行分析，達(dá)比加群酯組全因出血發(fā)生率同華法林組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.01，OR=0.86，95%CI 0.79～0.95，P=0.003)。見圖3。

2.2.4 達(dá)比加群酯與華法林顱內(nèi)出血發(fā)生率比較： 采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=63%,P=0.04)對(duì)2組顱內(nèi)出血發(fā)生率進(jìn)行分析，達(dá)比加群酯組顱內(nèi)出血發(fā)生率低于華法林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.37，OR=0.42，95%CI 0.29～0.62，P<0.01)。見圖4。

圖3 達(dá)比加群酯與華法林全因出血發(fā)生率比較森林圖

圖4 達(dá)比加群酯與華法林顱內(nèi)出血發(fā)生率比較森林圖

2.2.4 達(dá)比加群酯(試驗(yàn)組)與華法林(對(duì)照組)全因死亡率比較： 新型抗凝藥物達(dá)比加群酯全因病死率同傳統(tǒng)藥物華法林(INR=2～3)比較，各研究間無(wú)明顯的異質(zhì)性(I2=0%,P=0.86)，因此采用固定效應(yīng)模型對(duì)2組變量進(jìn)行分析，達(dá)比加群酯組全因病死率低于華法林組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.88，OR=0.91，95%CI 0.82～1.00，P=0.06)。見圖5。

圖5 達(dá)比加群酯與華法林全因死亡率比較森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 以各研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE為縱坐標(biāo)繪制成漏斗圖。試驗(yàn)組和對(duì)照組腦卒中、動(dòng)脈栓塞、全因出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率及全因死亡率合并分析漏斗圖顯示：圖形左右不對(duì)稱，也不成下寬上窄的倒漏斗圖，提示存在發(fā)表性偏倚，可能與陰性文獻(xiàn)難于發(fā)表有關(guān)。見圖6～10。

圖6 達(dá)比加群酯與華法林腦卒中發(fā)生率比較漏斗圖

圖7 達(dá)比加群酯與華法林動(dòng)脈栓塞發(fā)生率比較漏斗圖

圖8 達(dá)比加群酯與華法林全因出血發(fā)生率比較漏斗圖

圖9 達(dá)比加群酯與華法林顱內(nèi)出血發(fā)生率比較漏斗圖

2.4 敏感性分析 在本研究中，逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不大，在轉(zhuǎn)變模型再次Meta分析后，結(jié)果改變同樣不大，說明本次Meta分析結(jié)果較可靠。

圖10 達(dá)比加群酯與華法林全因死亡率比較漏斗圖

2.5 不良反應(yīng) 與華法林類似，達(dá)比加群酯用于抗凝治療過程中最常見的不良反應(yīng)為出血：在低劑量(110 mg)時(shí)，其出血的發(fā)生率明顯小于華法林，高劑量(150 mg)時(shí)的出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)，其他主要是胃腸方面的不良反應(yīng)包括消化不良、惡心、上腹部疼痛、消化道出血及腹瀉等。

3 討 論

房顫的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，并隨年齡增長(zhǎng)而增高[14]。中國(guó)自然人群房顫患病率為0.77%，其中非瓣膜性房顫占65.2%[15]。張鶴萍等[16]研究表明非瓣膜性房顫的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)，由其引起的缺血性腦卒中占5%～20%，而老年患者的腦卒中年發(fā)生率高達(dá)5.5%，為無(wú)房顫者的6倍，因此預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生尤為重要。2006年房顫診療指南指出，在有血栓栓塞危險(xiǎn)因素的房顫患者中，應(yīng)用華法林抗凝治療是惟一可以明確改善預(yù)后的藥物治療手段[17]，但在我國(guó)華法林的用藥比例卻極低，住院人群不超過10%。華法林雖然被公認(rèn)為有效藥物，但由于其諸多缺點(diǎn)，其臨床應(yīng)用受到了限制。

近些年來(lái)，許多新型的抗凝藥物問世，這些藥物的優(yōu)勢(shì)不僅在于保持優(yōu)秀的抗凝療效，而且其出血并發(fā)癥也控制在最小泛圍內(nèi)，目前正處于廣泛研究的達(dá)比加群酯就是其中的一種。達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體，口服有效，其本身并不具有任何抗凝血酶活性，口服給藥后被血清酯酶迅速轉(zhuǎn)化成具有活性的達(dá)比加群，達(dá)比加群是一種非肽類的、強(qiáng)效的、競(jìng)爭(zhēng)性的，可逆的凝血酶抑制劑。Aiient等[18]研究的一項(xiàng)亞組分析結(jié)果顯示：無(wú)論患者處于何種卒中風(fēng)險(xiǎn)，與目前的華法林相比，達(dá)比加群酯均能進(jìn)一步降低房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)比加群酯150 mg，每天2次均能降低卒中和全身性栓塞的發(fā)生率，達(dá)比加群酯110 mg，每天2次則顯示相似的療效。在低卒中風(fēng)險(xiǎn)患者中，2種劑量均與較低的出血發(fā)生率存在相關(guān)聯(lián)系。本研究的主要終點(diǎn)是腦卒中、動(dòng)脈栓塞、全因出血及顱內(nèi)出血。Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯抗凝療效優(yōu)于華法林，安全性更好：與華法林相比，在療效方面，達(dá)比加群酯降低房顫患者18%腦卒中發(fā)生率(P=0.001),降低動(dòng)脈栓塞率達(dá)25%(P=0.28)，在安全性方面，達(dá)比加群酯降低房顫患者14%全因出血率(P=0.003)，且降低顱內(nèi)出血發(fā)生率多達(dá)58%(P=0.06)，本研究結(jié)論與國(guó)外同類研究的結(jié)果相似，進(jìn)一步說明本Meta分析較為可靠。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)在所有有關(guān)達(dá)比加群酯的研究中沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性的肝損害，并且由于其克服了華法林的諸多缺陷，有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)取代華法林成為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的一線用藥。

綜上所述，在一定劑量范圍內(nèi)，新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯可有效降低房顫患者腦卒中及動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免了全因出血及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物華法林，為房顫抗凝治療提供了新的選擇。鑒于本研究的結(jié)果論據(jù)還不夠充分，納入的樣本量不夠多，質(zhì)量偏低，論證強(qiáng)度受到一定限制。故仍需大量大樣本、高質(zhì)量國(guó)內(nèi)外的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究。建議在今后的研究中進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，以得出更為可靠的結(jié)論，進(jìn)而更好的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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Meta-analysisofeffectandsafetyofDabigatranetexilateinpatientswithnonvalvularatrialfibrillationanticoagulation

YUANZaosong,HUANGCongxin,GUOZongwen,WUJiyuan,MARuisong,SHUYongxiang.

DepartmentofCardio-logy,RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei,Wuhan430060,China

HUANGCongxin,E-mail:huangcongxin@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate effect and safety of dabigatran etexilate for the treatment of non valvular atrial fibrillation anticoagulation.MethodsRetrieval review literature of randomized controlled trial and multi-center study of dabiga-tran etexilate for the anticoagulation treatment in patients with non valvular atrial fibrillation, and performed the quality assessment, the RevMan 5.2 were used to performed the Meta-analysis for these studies, to evaluate dabigatran etexilate anticoagulant effect and safety for patients with non valvular atrial fibrillation.Results7 papers met the inclusion criteria were enrolled (1 English, 6 Chinese papers), included 33 502 patients. Meta-analysis showed that, compared with warfarin, dabigatran significantly reduce the incidence of cerebral apoplexy in AF patients (OR=0.82, 95%CI, 0.73-0.93,P=0.001), all-cause hemorrhage rate (OR=0.86, 95%CI 0.79-0.95,P=0.003) and intracranial hemorrhage (OR=0.42, 95%CI, 0.29-0.62,P=0.001) ; and arterial embolism rate (OR=0.75, 95%CI 0.45-1.25,P=0.28) and all-cause mortality (OR=0.91, 95%CI, 0.82-1.00,P=0.06) had no significant difference.ConclusionDabigatran can effectively reduce the cerebral apoplexy, all-cause bleeding and the risk of intracranial hemorrhage in AF patients, the curative effect is better than traditional warfarin.

Dabigatran; Warfarin; Non valvular atrial fibrillation; Efficacy; Safety; Meta-analysis

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科

黃從新，E-mail:huangcongxin@vip.163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.022

2014-06-23)