張華，馮紅，張利欣

論著·臨床

舒肝片輔治肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者的 療效觀(guān)察

張華，馮紅，張利欣

目的探索舒肝片輔治肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者的臨床效果。方法選取2012年1月—2013年12月收治的肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者120例，隨機(jī)分為2組，觀(guān)察組65例，對(duì)照組55例，2組均給予常規(guī)降糖治療，觀(guān)察組加服舒肝片4片，每天2次；對(duì)照組不加服任何藥物。2組療程均為30 d。療程結(jié)束時(shí)觀(guān)察2組臨床癥狀評(píng)分、血漿瘦素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平、胃排空率、胃電圖變化。結(jié)果觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組(90.77% vs. 29.09%，P<0.05)。觀(guān)察組治療后各項(xiàng)臨床癥狀積分及癥狀總積分與治療前、對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀(guān)察組治療后瘦素水平較治療前、對(duì)照組治療后降低(P<0.05)，GLP-1水平較治療前無(wú)變化(P<0.05)；對(duì)照組治療后瘦素、GLP-1水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀(guān)察組胃腔排空率、胃電圖顯示的平均幅值較治療前及對(duì)照組治療后升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論舒肝片可降低糖尿病患者體內(nèi)瘦素水平，從而影響胃排空，臨床療效好，為治療肥胖型2型糖尿病合并胃輕癱患者提供臨床依據(jù)。

糖尿病，2型；胃輕癱；瘦素；肥胖

糖尿病(DM)是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的慢性、代謝性疾病。糖尿病胃輕癱是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，最新的研究表明，74.4%的1型糖尿病患者合并胃輕癱，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，2型糖尿病住院患者的胃排空延遲發(fā)生率高達(dá)29.6%～65.0%[1]，主要表現(xiàn)為餐后飽脹、嘔吐等。雖然不增加患者的病死率，卻嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制主要與胃腸道自主神經(jīng)病變、高血糖、調(diào)節(jié)肽(瘦素等)及代謝紊亂有關(guān)[3]。近年來(lái)，瘦素(Leptin)與胃腸動(dòng)力的研究越來(lái)越多，有文獻(xiàn)報(bào)道，瘦素是啟動(dòng)餐后胃部運(yùn)動(dòng)的激素[4]，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀(guān)察胃輕癱患者體內(nèi)瘦素的水平及胃電圖的相關(guān)指標(biāo)，探討舒肝片是否通過(guò)降低糖尿病患者體內(nèi)瘦素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，從而影響胃排空，為治療肥胖型2型糖尿病合并胃輕癱提供科學(xué)的臨床依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：所選患者均符合2型糖尿病合并胃輕癱西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及肥胖標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定參照“糖尿病中醫(yī)防治指南”[5]：①糖尿病病程5年以上；②惡心、嘔吐、早飽、餐后腹脹、腹痛等癥狀；③鋇餐或者胃鏡示胃收縮無(wú)力，排空速度遲緩>6 h；④肥胖標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2。中醫(yī)辨證：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[6]治療胃脘痛指導(dǎo)原則，選擇肝胃不和證：①主癥：胃脘脹滿(mǎn)或脹痛；脅肋脹痛；噯氣；泛酸；②次癥：胸悶；食少；大便不暢；兩肋刺痛；③舌脈：舌質(zhì)紅，苔薄白，脈弦。具備上述主癥2項(xiàng)，并應(yīng)兼具次癥2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈即可診斷。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均排除器質(zhì)性胃腸道等消化系統(tǒng)疾病所致胃腸道癥狀。

1.2 臨床資料 選擇石家莊市第二醫(yī)院2012年1月—2013年12月收治的肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者120例，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為觀(guān)察組65例和對(duì)照組55例。觀(guān)察組男30例，女35例，年齡 47～73 (62.6±3.9)歲；BMI 30.5～32.0(31.2±0.5)kg/m2；FPG 10～12 mmol/L，糖尿病病程5～9(7.6±1.2)年;并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變5例，糖尿病腎病2例。對(duì)照組男29例，女26例，年齡 45～78 (61.2±4.2)歲；體質(zhì)量指數(shù)31.0～32.5(30.9±0.6)kg/m2；FPG 9～11 mmol/L，糖尿病病程6～8(6.9±1.7)年；并發(fā)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變6例，糖尿病血管病變4例。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 2組患者均在糖尿病飲食治療基礎(chǔ)上，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，依據(jù)病情采用口服降糖藥物或胰島素降糖，F(xiàn)PG控制在6～7 mmol/L。觀(guān)察組加服舒肝片(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠(chǎng)) 4片(2.4 g)，飯前15 min口服，每天2次；對(duì)照組不加服任何藥物。2組療程均30 d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 2組患者于治療前和治療30 d后記錄和檢測(cè)以下指標(biāo)。(1)癥狀評(píng)分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行))[6]，以惡心、胃脘脹滿(mǎn)、食欲不振、噯氣4個(gè)癥狀為觀(guān)察項(xiàng)目，按嚴(yán)重程度分為無(wú)癥狀、輕度、中度、重度4個(gè)等級(jí)，無(wú)癥狀為0分，輕度(偶爾出現(xiàn)癥狀或程度很輕)計(jì)1分，中度(自覺(jué)癥狀明顯，不影響生活和工作)計(jì)2分，重度(癥狀明顯，且影響生活、工作)計(jì)3分，累計(jì)所有癥狀總分，計(jì)算癥狀總積分。(2)GLP-1、瘦素檢測(cè)：療程結(jié)束后2組均空腹8 h以上，抽取空腹肘靜脈血5 ml檢測(cè), 用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定, 采用美國(guó)Biological公司生產(chǎn)的試劑盒。(3)胃排空率測(cè)定：采用鋇條法，檢查前3 d停用對(duì)胃腸功能有影響的藥物，禁食10 h以上，于早上7∶00進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，用10 min時(shí)間進(jìn)餐，在此過(guò)程中，分5次吞服20個(gè)鋇條，進(jìn)餐3 h后行胃腸道造影，計(jì)算3 h鋇條排出胃腔的百分率。胃排空率=(20-胃內(nèi)鋇條數(shù)) /20×100%。(4)胃電圖監(jiān)測(cè)：采用雙導(dǎo)智能胃腸電圖儀(中國(guó)科學(xué)院合肥分院醫(yī)療儀器廠(chǎng)生產(chǎn))，計(jì)算餐后的胃電圖平均幅值和正常節(jié)律的百分比。

1.5 療效判斷 治療30 d后評(píng)價(jià)2組總有效率。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[6]，痊愈: 癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效: 癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效: 癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%； 無(wú)效: 癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀(guān)察組顯效率和總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床有效率比較 [例(%)]

2.2 臨床癥狀評(píng)分比較 觀(guān)察組各項(xiàng)臨床癥狀積分及總積分治療后較治療前明顯下降(P<0.05)，對(duì)照組均無(wú)明顯變化。與對(duì)照組相比，觀(guān)察組各項(xiàng)臨床癥狀積分及總積分明顯下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床癥狀評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.3 血漿瘦素、GLP-1水平比較 觀(guān)察組瘦素水平治療后較治療前明顯下降(P<0.05)，GLP-1水平治療后較治療前無(wú)明顯下降(P>0.05)；對(duì)照組瘦素水平、GLP-1水平與治療前均無(wú)明顯變化。與對(duì)照組治療后相比，觀(guān)察組治療后瘦素水平明顯下降(P<0.05)，GLP-1水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清瘦素、GLP-1水平變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.4 胃排空率變化 觀(guān)察組治療后胃排空率較治療前顯著升高(P<0.05)，且較對(duì)照組治療后明顯升高(P<0.05)，而對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組胃排空率比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.5 胃電圖變化比較 觀(guān)察組平均幅值較治療前明顯升高(P<0.05)，而對(duì)照組變化不明顯(P>0.05)，且治療組治療后較對(duì)照組治療后明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組胃電圖平均幅值比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

3 討 論

糖尿病胃輕癱是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,是繼發(fā)于糖尿病基礎(chǔ)上的以胃動(dòng)力低下為特點(diǎn)的臨床癥候群,其顯著特點(diǎn)是無(wú)胃腸的機(jī)械梗阻出現(xiàn)胃排空延遲，主要癥狀為胃脘脹滿(mǎn)、食后腹脹、早飽、厭食、噯氣等。現(xiàn)認(rèn)為糖尿病胃輕癱是一個(gè)多因素疾病，近年來(lái)，調(diào)節(jié)肽與胃腸動(dòng)力的研究越來(lái)越多，包括瘦素、生長(zhǎng)抑素等。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)食欲，參與免疫調(diào)節(jié)，抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)，糖尿病胃輕癱患者體內(nèi)瘦素水平升高，而瘦素水平過(guò)高又可增加交感神經(jīng)活性，進(jìn)而使兒茶酚胺分泌量增加，從而抑制胃蠕動(dòng)，引起胃輕癱。瘦素對(duì)胃排空的中樞調(diào)節(jié)器官是下丘腦，瘦素與血腦屏障上的受體結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng),使近端胃舒張和遠(yuǎn)端胃收縮,餐后小腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)II期為運(yùn)動(dòng)模式的產(chǎn)生,最終引起胃排空延遲。在進(jìn)食情況下，迅速將瘦素分泌到胃液中，部分與十二指腸中的受體結(jié)合，刺激膽囊收縮素(CCK)釋放，直接作用于胃竇和胃體的受體，引起胃體平滑肌舒張，胃竇平滑肌收縮，引起胃排空延遲[7]。研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠側(cè)腦室注射瘦素，注射后1、3、5 h胃排空受到抑制[8]。

多項(xiàng)研究顯示，瘦素與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，越肥胖，瘦素水平越高[9]，脂肪組織與胰島之間存在“脂肪—胰島內(nèi)分泌軸”,瘦素是脂肪與胰島素的中介激素，生理狀態(tài)下，瘦素與胰島β細(xì)胞內(nèi)瘦素受體結(jié)合產(chǎn)生抑制胰島素分泌的作用，疾病狀態(tài)下,胰島β細(xì)胞可能由于瘦素受體對(duì)瘦素的不敏感性,瘦素不能有效地抑制胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥,高胰島素血癥與瘦素抵抗使瘦素與胰島素成正反饋,從而進(jìn)一步加重高瘦素血癥[10]。當(dāng)向脂肪組織中注射瘦素后，交感神經(jīng)活性增加50%[11]，進(jìn)而使兒茶酚胺分泌量增加，心肌耗氧量增加，引起心肌缺血，其機(jī)制與瘦素引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[12]，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)[13]，促進(jìn)血管平滑肌鈣化[14]，血小板聚集進(jìn)而促進(jìn)血栓形成[15]有關(guān)系。瘦素還能引起交感神經(jīng)興奮，其慢性作用可促使血壓升高[16]。GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá),在胰島α細(xì)胞中,胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素,而在腸黏膜的L細(xì)胞中,前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列,即GLP-1。其具有多種功效，包括保護(hù)胰島細(xì)胞功能和減輕體質(zhì)量功能，其減輕體質(zhì)量的作用機(jī)制是抑制胃腸蠕動(dòng)、抑制食欲、延緩胃排空。單純2型糖尿病患者體內(nèi)GLP-1水平是降低的，而糖尿病胃輕癱患者可能是由于脂質(zhì)和碳水化合物等消化道內(nèi)容物在腸道出現(xiàn)時(shí)間遲滯,直接刺激腸道黏膜L細(xì)胞上的鉀離子通道關(guān)閉,引起GLP-1分泌增加[17]，而高水平的GLP-1通過(guò)中樞和外周的作用而引起胃排空減慢。本研究觀(guān)察組應(yīng)用舒肝片后瘦素明顯降低，表明舒肝片可能通過(guò)調(diào)節(jié)瘦素的水平影響體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)平衡，進(jìn)而改善臨床癥狀。

舒肝片主要組成有砂仁、豆蔻、延胡索、陳皮、木香、茯苓、川棟子、沉香、白芍、片姜黃、枳殼、厚樸等12味藥組成。其中砂仁、豆蔻化濕行氣、溫中止嘔;陳皮、木香、茯苓、枳殼、厚樸健脾理氣、燥濕散痞、調(diào)中導(dǎo)滯;延胡索、川棟子、沉香、白芍、片姜黃有活血祛瘀、緩急止痛之功。既往研究顯示，枳實(shí)能使胃底平滑肌的張力明顯升高，有促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)、加速胃排空等作用[18，19]。

本結(jié)果顯示，觀(guān)察組瘦素水平降低，臨床癥狀總積分明顯降低，治療總有效率明顯升高，胃排空率明顯加快，胃電圖各項(xiàng)指標(biāo)明顯增加，各種臨床癥狀明顯緩解，表明舒肝片能改善肥胖2型糖尿病患者體內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡狀態(tài)，進(jìn)而改善胃腸道運(yùn)動(dòng)，可能與下調(diào)體內(nèi)瘦素水平，從而促進(jìn)胃排空有關(guān)，對(duì)照組沒(méi)有應(yīng)用任何藥物，也有一部分患者得到緩解，可能得益于良好的血糖控制，總之舒肝片輔治是改善肥胖型2型糖尿病患者癥狀的有效中成藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。

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TheclinicaleffectofShugantabletonobesitytype2mellitusgastro-paresispatients

ZHANGHua,FENGHong,ZHANGLixin.

DepartmentofEndocrinology,TheSecondHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050000,China

ObjectiveTo explore the clinical effect ofShuganTablet adjuvant treatment on obese type 2 diabetic gastro-paresis patients.MethodsFrom 2012 January to 2013 December, in our hospital, 120 obesity type 2 diabetic gastro-paresis patients were enrolled, they were randomly divided into 2 groups, the observation group of 65 cases, and 55 cases in the control group, the 2 groups were given conventional therapy, the observation group adds theShuganTablets 4 tablets, 2 times every day; the control group did not take any medicine. The 2 groups were treated for 30 days. At the end of the treatment, clinical symptoms score, plasma leptin, glucagon like peptide-1 (GLP-1), gastric emptying rate, level of electrogastrogram were compared between the two groups.ResultsThe clinical symptoms score before and after treatment in the observation group had statistical significant differences, the differences of these index between observation and control group after treatment also significant (P<0.05). Total effective rate of observation group is higher than that of the control group (90.77% vs. 29.09%,P<0.05). The serum leptin level of observation group after treatment were decreased obviously than before treatment and control group after treatment (P<0.05), no change were found in GLP-1 level before and after treatment (P<0.05); compared with before treatment, GLP-1 and leptin level had no statistical significance in the control group after treatment (P>0.05). The stomach emptying rate group, average amplitude of electrogastrogram display in the observation group after treatment increased than before treatment and control group after treatment, the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionShugantablets could reduce the leptin levels in diabetic patients, thus affecting the gastric emptying, clinical curative effect is good, and provide clinical basis for the treatment of obesity and type 2 diabetes mellitus gastro-paresis patients.

Diabetes，type 2;Gastro-paresis; Leptin; Obesity

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃項(xiàng)目(No.20130620)

050000 石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.014

2014-05-27)