堵向楠，丁巖綜述 王向波審校

綜 述

希特林蛋白缺乏癥的研究進(jìn)展

堵向楠，丁巖綜述 王向波審校

希特林蛋白缺乏癥；SLC25A13；新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥；成年發(fā)作II型瓜氨酸血癥

希特林蛋白缺乏癥(citrin deficiency)是一類常染色體隱形遺傳性疾病。最初見(jiàn)于日本，由Kobayashi等[1]于1999年通過(guò)對(duì)18例患者的外周血標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了致病基因SLC25A13，該基因編碼的蛋白稱為希特林蛋白。SLC25A13基因突變可以在某個(gè)環(huán)節(jié)上影響其肝內(nèi)酶的活性，并繼發(fā)性的降低該酶的水平，最終影響尿素循環(huán)導(dǎo)致氨代謝障礙，但并不直接影響編碼精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase，ASS)的基因本身的結(jié)構(gòu)，機(jī)制至今仍不清楚。精氨酸琥珀酸合成酶是尿素循環(huán)中的限速酶，它的缺乏可導(dǎo)致瓜氨酸蓄積，精氨酸生成減少及高氨血癥，引發(fā)類似于肝性腦病的表現(xiàn)。由于成人發(fā)病的希特林蛋白缺乏癥比較少見(jiàn)，且由于其發(fā)病時(shí)易與精神科疾病相混淆，導(dǎo)致臨床誤診，因此我們就希特林蛋白缺乏癥目前的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

Kobayashi等[2]報(bào)道的SLC25A13突變基因的攜帶率在中國(guó)(包括臺(tái)灣)為1.54%，日本為1.46%及韓國(guó)0.90%，提示Citrin缺乏癥在東亞廣泛存在；同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)在中國(guó)SLC25A13基因的攜帶者以長(zhǎng)江為界存在顯著的南北差異。研究表明，NICCD的發(fā)病率為1/19 000，而CTLN2發(fā)病率為1/230 000～1/100 000[3，4]。

2 病因與發(fā)病機(jī)制

SLC25A13編碼的Citrin蛋白全長(zhǎng)675個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為74kDa，與SLC25A12基因編碼的Aralar蛋白在氨基酸序列上具有77.8%的同源性。但Citrin蛋白主要在肝臟表達(dá)，而Aralar則主要在肌肉表達(dá)，兩者分布不同。編碼Citrin蛋白的mRNA主要在肝臟、腎臟、心肌及成纖維細(xì)胞中均有表達(dá)，產(chǎn)生Citrin蛋白。但是以肝臟細(xì)胞內(nèi)表達(dá)為主，提示Citrin蛋白缺乏癥是一種局限于肝臟的疾病[5]。故SLC25A13基因突變致肝臟內(nèi)Citrin表達(dá)減少時(shí)可因肝臟內(nèi)精氨酸生成減少而使腎臟等其他組織細(xì)胞代償性的增加Citrin蛋白的表達(dá)，因此CTLN2型患者血液中的精氨酸可以維持在正常或略升高的水平。

Citrin蛋白位于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)膜，是一種鈣結(jié)合性跨膜溶質(zhì)載體蛋白，負(fù)責(zé)將線粒體中的天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，同時(shí)將細(xì)胞質(zhì)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)部。這一過(guò)程與蘋果酸穿梭相偶聯(lián)，同時(shí)將細(xì)胞質(zhì)中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)被重新氧化為NAD+，從而維持了細(xì)胞質(zhì)中氧化/還原狀態(tài)的穩(wěn)定性。

Citrin蛋白的缺乏可導(dǎo)致NADH大量堆積，進(jìn)而使乳酸等還原性物質(zhì)的糖異生過(guò)程受阻，引起低血糖和高乳酸血癥等生化異常，還可激活枸櫞酸/蘋果酸穿梭系統(tǒng)，使枸櫞酸在轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體后在細(xì)胞質(zhì)中被其裂解酶分解產(chǎn)生大量乙酰輔酶，進(jìn)而合成脂肪酸和脂肪，過(guò)多的脂肪堆積可以引起高脂血癥及肝脂肪變性等表現(xiàn)，同時(shí)可抑制半乳糖代謝酶UDP-葡萄糖-4-表位酶的活性，導(dǎo)致半乳糖血癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)白內(nèi)障等表現(xiàn)?？梢?jiàn)，細(xì)胞質(zhì)中NADH的堆積是本病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由于大量碳水化合物可加重胞漿中NADH的堆積，故過(guò)量攝入碳水化合物通常是導(dǎo)致本病急性發(fā)作或者加重病情進(jìn)展的誘因[6]。此外，Citrin蛋白缺乏時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的天冬氨酸不足，這種氨基酸作為合成蛋白質(zhì)的原料在缺乏時(shí)則會(huì)影響蛋白質(zhì)的合成，而且通過(guò)與瓜氨酸合成精氨酰琥珀酸而參與尿素合成，因此出現(xiàn)低蛋白血癥、高氨血癥和瓜氨酸血癥的臨床表現(xiàn)[7～9]。

3 臨床特點(diǎn)

2001年，Abukawa等[10]與Tomomasa等[11]分別發(fā)現(xiàn)希特林蛋白缺乏還可在新生兒或嬰幼兒時(shí)期引起特殊類型的肝炎及黃疸的發(fā)生。由于它們的臨床表現(xiàn)并不相同，臨床上分為兩類：第一類為希特林蛋白缺乏所致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD)，第二類為成年發(fā)作II型瓜氨酸血癥(adult-onset type II citrullinemia， CTLN2)。

3.1 新生兒肝內(nèi)膽汁淤積 Ohura等[12]于1997年首先報(bào)道1例出現(xiàn)一過(guò)性的瓜氨酸血癥的新生兒肝炎病例，并于2001年發(fā)現(xiàn)該類患者在SLC25A13基因上具有與CTLN2相同變異。Tomamasa等[11]于2002年將這種在新生兒及嬰幼兒人群中出現(xiàn)的特殊類型的肝炎，同時(shí)伴有多種氨基酸血癥、膽汁淤積、低蛋白血癥、半乳糖血癥和低血糖為主要表現(xiàn)的疾病，命名為NICCD并闡述如下：本病發(fā)病年齡多在2個(gè)月齡以內(nèi)，很少晚于5個(gè)月齡，男女比例無(wú)差異，平均出生體質(zhì)量低于正常。主要臨床表現(xiàn)有：(1)新生兒或嬰兒期起病，有肝大、黃疸等嬰兒肝炎綜合征表現(xiàn)，部分患兒可有凝血功能障礙，可有白內(nèi)障等半乳糖血癥表現(xiàn)；(2)發(fā)育遲緩；(3)血生化檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)膽紅素(直接膽紅素為主)、膽汁酸、酶學(xué)指標(biāo)(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白/總蛋白降低，同時(shí)有不同程度高血氨、高乳酸血癥，往往伴甲胎蛋白明顯增高；(4)血氨基酸分析發(fā)現(xiàn)瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高；(5)尿液分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血癥標(biāo)志物的增高[5]。

3.2 成年發(fā)作II型瓜氨酸血癥 Kobayashi等[10]報(bào)道本病發(fā)病年齡可以從11～79歲，其中以20～50歲為高發(fā)年齡段。男女比例接近2∶1，而Takenaka等[13]報(bào)道了42例CTLN2患者中男女發(fā)病率比為33∶9，平均發(fā)病年齡為34.7歲?？傮w上男性患病率高于女性。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的精神行為異常，伴不同程度的意識(shí)障礙甚至昏迷，起病急驟，可有身形消瘦表現(xiàn)。常由飲酒(該類患者不耐受酒精)、藥物或感染所誘發(fā)。平素有偏食習(xí)慣，該類患者從小厭糖食卻喜食富含蛋白質(zhì)和脂類食物如花生、豆類、雞蛋、魚肉等。

高脂血癥和肝癌是本病的主要并發(fā)癥，約超過(guò)10%的患者合并有肝臟腫瘤。約有40%的患者開(kāi)始被診斷為精神神經(jīng)類疾病如癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、睡眠病和帕金森氏病[14]。本病預(yù)后不良，常于發(fā)病幾年后因腦水腫而死亡。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)生化檢查：血有機(jī)酸代謝篩查可發(fā)現(xiàn)瓜氨酸水平升高，伴或不伴精氨酸水平升高。對(duì)于CTLN2，生化檢查可發(fā)現(xiàn)血氨水平升高，通常為疾病發(fā)作期，并且以夜間顯著升高為特點(diǎn)，而發(fā)作間期可能僅輕度升高或正常。(2)免疫組化檢查：酶學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者肝臟特異性的精氨琥珀酸合成酶活性低下。但其腎臟及培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞ASS活性、ASS基因及其mRNA無(wú)異常，據(jù)此可與經(jīng)典型瓜氨酸血癥，又名I型瓜氨酸血癥鑒別。肝臟組織學(xué)檢查見(jiàn)脂肪肝，但也發(fā)現(xiàn)肝纖維化及肝硬化。(3)基因測(cè)定：目前研究發(fā)現(xiàn)存在81種基因突變形式[15]，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、插入及缺失突變等，其中以錯(cuò)義突變占據(jù)比例較大[16]，而采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)進(jìn)行基因序列的測(cè)定為診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。

Komatsu等[17]通過(guò)對(duì)19例Citrin蛋白缺乏癥的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)該類患者的體質(zhì)量指數(shù)<20 kg/m2，血清胰分泌性胰蛋白酶抑制因子(pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI)>29 ng/ml。其中89%的患者出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)，21%的患者曾被診斷為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，該病是Citrin缺陷相關(guān)的脂肪性肝炎。于是他們提出當(dāng)臨床醫(yī)師遇到脂肪肝的患者同時(shí)卻缺乏糖尿病、肥胖和代謝綜合征表現(xiàn)，但既往曾有反復(fù)發(fā)作的胰腺炎病史或血清學(xué)檢查提示PSTI水平升高者，要考慮Citrin缺陷病的可能。其中不飲酒而反復(fù)發(fā)作的慢性胰腺炎，是Citrin缺陷的一個(gè)重要指征。其中，PSTI主要由胰臟表達(dá)，但大多數(shù)CTLN2患者肝臟出現(xiàn)PSTI大量分泌和高效表達(dá)，提示血漿PSTI可作為CTLN2患者的特異性標(biāo)志[18，19]。

4.2 影像學(xué)檢查 頭顱CT及MRI檢查通常無(wú)特異性表現(xiàn)，可有腦萎縮性改變。急性起病的成人型患者早期，由于腦組織缺乏完整的尿素循環(huán)，血氨的升高則產(chǎn)生神經(jīng)毒性，使腦星形細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺合成增多，導(dǎo)致水分滲入細(xì)胞，從而引起腦水腫[20]。

5 診斷及鑒別診斷

Citrin蛋白缺乏癥的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因測(cè)定等方面綜合評(píng)估。其中以基因測(cè)定明確存在基因突變?yōu)樵\斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。

本病主要與下列可引起血氨升高，引發(fā)類似于肝性腦病樣癥狀的疾病鑒別：(1)瓜氨酸血癥I型，即經(jīng)典型瓜氨酸血癥：本病由于ASS缺陷所致尿素循環(huán)受阻而引起高氨血癥，屬于常染色體隱性遺傳性疾病，其致病基因位于第9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q34qter)，主要的臨床表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、驚厥和昏迷等，通常在新生兒期起病，多在嬰兒期死亡，多數(shù)患兒出生時(shí)無(wú)臨床表現(xiàn)，24～72 h后出現(xiàn)上述臨床癥狀，并且很快進(jìn)展至呼吸衰竭及昏迷，病死率極高；(2)鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥：是一種相對(duì)常見(jiàn)且十分嚴(yán)重的遺傳代謝性疾病，由鳥(niǎo)氨酸甲?；D(zhuǎn)移酶(ornithine carbamoyl transferase，OTC)基因突變引起，為X連鎖隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為高氨血癥及繼發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟損害，嚴(yán)重者在新生兒階段出現(xiàn)嘔吐、拒食、嗜睡、抽搐、昏迷以致死亡，通過(guò)血液串聯(lián)質(zhì)譜分析可進(jìn)行診斷；(3)肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)：由Wilson在1912年首先描述，故又稱為Wilson病(WD)，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點(diǎn)，以進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害及角膜色素環(huán)為主要表現(xiàn)，好發(fā)于青少年。上述疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)見(jiàn)表1。

6 治 療

6.1 基本治療 對(duì)于NICCD患兒，飲食方面可給予高蛋白、高脂、低碳水化合物飲食，注意補(bǔ)充必需氨基酸，包括精氨酸，有研究表明，不應(yīng)限制或糾正其嗜食富含高脂、高蛋白而厭食谷類的飲食傾向。由于存在血半乳糖及短鏈、長(zhǎng)鏈?；鈮A增高，因此無(wú)乳糖或富含中鏈脂酰肉堿的配方奶被廣泛應(yīng)用于改善癥狀，苯巴比妥和熊脫氧膽酸用于黃疸對(duì)癥處理，適當(dāng)補(bǔ)充維生素E可改善氧化應(yīng)激，有出血傾向患兒給予維生素K治療。少數(shù)病情嚴(yán)重患兒需進(jìn)行肝移植[22，23]。

對(duì)于CTLN2患者，因其存在明顯的高氨血癥，為減輕高血氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持低碳水化合物飲食，可給予苯甲酸鈉、苯乙酸鈉等降低血氨。精氨酸可改善線粒體尿素循環(huán)酶的活性，因而可降低血氨水平，血氨顯著升高時(shí)可進(jìn)行血液或腹膜透析治療[24，25]。

表1 血氨升高類疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

注：ASS為精氨酸琥珀酸合成酶

有文獻(xiàn)報(bào)道了3例CTLN2型患者在急性期時(shí)為減輕腦水腫而予以脫水降顱壓治療，其中2例因同時(shí)予以甘油及甘露醇治療而引起腦水腫迅速進(jìn)展，另1例則只輸注了甘露醇而使癥狀得以緩解，推測(cè)輸注甘油可引起細(xì)胞漿內(nèi)NADH/NAD+比值的升高，影響了細(xì)胞的代謝從而使疾病加速進(jìn)展，而甘露醇則對(duì)機(jī)體代謝的影響極小[6]。故對(duì)于伴有肝性腦病的CTLN2患者，使用甘油果糖會(huì)使體內(nèi)NADH/NAD+比值升高，進(jìn)一步加重高血氨和腦損傷，所以在減輕腦水腫時(shí)應(yīng)選用甘露醇予以治療。

6.2 肝移植 因本病病因?yàn)楦闻K中特異性的Citrin蛋白缺乏所致，故上述保守治療只能延緩病情的發(fā)展，并不能根治本病，目前對(duì)Citrin缺乏癥惟一有效的治療方法為肝移植，但對(duì)于移植后患者生存質(zhì)量及時(shí)間缺乏相關(guān)研究，因此對(duì)肝移植后的效果尚難評(píng)價(jià)。

7 預(yù) 后

本病雖然與發(fā)現(xiàn)是否及時(shí)及長(zhǎng)期治療過(guò)程密切相關(guān)，但是臨床分型不同，其預(yù)后相差很多。其中，NICCD病程多為自限性，預(yù)后較好。但也有患兒盡管經(jīng)過(guò)積極治療仍然發(fā)展為肝衰竭，最終需進(jìn)行肝臟移植。在NICCD癥狀緩解后的代償期，部分患者可以表現(xiàn)為健康狀態(tài)，而受環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)或個(gè)體素質(zhì)等因素的影響，有些患者機(jī)體適應(yīng)機(jī)制受損或代償機(jī)制失調(diào)，部分患兒癥狀緩解十到數(shù)十年后發(fā)展為致命性的CTLN2，或者在癥狀緩解后出現(xiàn)低血糖酮癥、智能發(fā)育的短暫落后，以及癲癇發(fā)作、胰腺炎、高蛋白飲食嗜好等其他類似于CTLN2的表現(xiàn)[26]。而成人型總體預(yù)后不良，從癥狀出現(xiàn)到死亡平均時(shí)間為26.4個(gè)月，71%的患者存活時(shí)間不超過(guò)2年[14]。

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100053 北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王向波，E-mail:xb90956@sina.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.039

2014-05-04)