劉 芳 張炳奎 謝麗琴 鄭英君 歐建軍 吳仁容 國(guó)效峰 朱芙蓉 張麗梅 阮 冶 曾 勇 許秀峰 趙靖平

諸多研究報(bào)道精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中可能有免疫因素的參與[1]，有文獻(xiàn)報(bào)道精神分裂癥的治療中輔助應(yīng)用免疫抑制劑對(duì)精神分裂癥的治療中或有裨益[2]。米諾環(huán)素作為廣譜抗生素家族四環(huán)素類的第二代， 與其它四環(huán)素類相比，因具有抗炎及免疫抑制作用、分子量小、具有較高的親脂性而容易透過(guò)血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等特性[3]、且具有連續(xù)服用24個(gè)月無(wú)明顯不良反應(yīng)等特點(diǎn)，用于精神分裂癥的輔助治療，已取得部分療效[4-5]。目前國(guó)內(nèi)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)于米諾環(huán)素輔助治療精神分裂癥的療效研究很少。為此本研究探討米諾環(huán)素輔助治療精神分裂癥的效果及安全性，以期為臨床治療提供實(shí)踐指導(dǎo)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 為2010年6月-2011年11月就診于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及云南省精神衛(wèi)生中心，符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Version，DSM- IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，男女不限。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～40歲；②病程≤5年(本研究中，將病程小于5年定義為精神分裂癥早期)；③單一使用利培酮治療，且劑量穩(wěn)定4周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)米諾環(huán)素過(guò)敏；②除精神分裂癥以外具有其它精神疾病診斷；③嚴(yán)重軀體疾病及有嚴(yán)重自殺傾向；④入組前6個(gè)月接受過(guò)電休克治療。符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)共92例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 在保持原有利培酮(維思通 ，西安楊森 1mg/粒)治療劑量的基礎(chǔ)上，米諾環(huán)素組予米諾環(huán)素(美滿霉素，美國(guó)惠氏，100mg/粒 ，1粒， 2次/日)治療，安慰劑組為同外觀膠囊(1粒，2次/日)。治療16周。治療過(guò)程中如有失眠統(tǒng)一加用阿普唑侖(每日總量≤0.8mg，qn)，錐體外系反應(yīng)則使用苯海索(≤6mg/日)，并予記錄。如有明顯不能耐受的副反應(yīng)則退出本研究。

1.2.2 療效及副反應(yīng)評(píng)估 用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(the Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)陰性癥狀量表(the Scale for the Assessment of Negative Symptoms SANS)于治療前及治療后進(jìn)行療效評(píng)估。PANSS共30個(gè)條目，分為陽(yáng)性分量表、陰性分量表、一般精神病理學(xué)分量表以及三個(gè)分量表的總分，每條目計(jì)分由無(wú)到嚴(yán)重1～7分，總分為30～210分。SANS量表共24個(gè)條目，計(jì)分由無(wú)到嚴(yán)重0～5分，總分為0～120分。采用靜坐不能量表(Barnes Akathisia Scale ，Barnes)和錐體外系副反應(yīng)量表 (Simpson-Angus Scale， SAS)評(píng)定不良反應(yīng)。Barnes總分為0～14分，反映正常到嚴(yán)重靜坐不能。SAS總分為0～40分，反映錐體外系副反應(yīng)從無(wú)到嚴(yán)重。量表評(píng)定由兩名高年資主治醫(yī)師進(jìn)行，一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.89。治療前及治療后均進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，年齡、病程、藥物劑量、量表分等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，性別、副反應(yīng)例數(shù)等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料 共入組92例，入組后隨機(jī)分為米諾環(huán)素組(n=46例)，安慰劑組(n=46例)，至16周末共脫落29例，其中米諾環(huán)素組16例，安慰劑組13例，兩組間脫落率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。最后完成63例，脫落病例未納入統(tǒng)計(jì)分析。米諾環(huán)素組30例，男性20例，女性10例；年齡18～33歲，平均年齡(27.05±5.68)歲；病程9～37月，平均病程(21±12.84)月；利培酮?jiǎng)┝?.5～4.5mg/d，平均劑量(3.77±0.85)mg/d；陽(yáng)性家族史10人。安慰劑組33例，男性21例，女性12例；年齡18～34歲，平均年齡(27.70±7.27)歲；病程8～37月，平均病程(22.45±14.25)月；利培酮?jiǎng)┝?.5～4.5mg/d，平均劑量(3.85±0.94)mg/d；陽(yáng)性家族史8人。兩組間性別、平均年齡、平均病程、利培酮平均劑量及陽(yáng)性家族史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 兩組療效比較 兩組治療前SANS總分、PANSS各量表分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后各量表分均較治療前下降(P<0.01)；米諾環(huán)素組SANS總分、PANSS總分、PANSS陰性分較安慰劑組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后各癥狀量表評(píng)分分)

注：與治療前比較aP<0.01， 治療后兩組間比較bP<0.01。

2.3 不良反應(yīng)比較 米諾環(huán)素組不良反應(yīng)主要為錐體外系反應(yīng)11例(37%)，口干、便秘、排尿困難2例(6.7%)，眩暈4例(13%)，惡心1例(3.2%)，體質(zhì)量增加(與治療前相比增加>7%)10例(33.3%)；安慰劑組不良反應(yīng)主要為錐體外系反應(yīng)10例(30.3%)，口干、便秘、排尿困難1例(3%)，眩暈3例(9%)，惡心2例(6%)，體質(zhì)量增加(與治療前相比增加>7%)15例(45.5%)。兩組間其余藥物使用情況：米諾環(huán)素組苯海索6例(20%)，普萘洛爾3例(10%)，阿普唑侖5例(16.7%)。安慰劑組苯海索5例(15%)，普萘洛爾3例(9%)，阿普唑侖7例(21.12%)。以上經(jīng)χ2檢驗(yàn)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后米諾環(huán)素組Barnes總分、SAS總分分別為[(3.23±1.75)，(2.71±1.85)]，安慰劑組[(3.69±1.75)，(2.81±1.87)]，以上經(jīng)t檢驗(yàn)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究顯示，兩組經(jīng)16周治療后各癥狀量表評(píng)分均較治療前有所下降(P<0.01)；其中兩組間比較，米諾環(huán)素組在SANS總分、PANSS總分、PANSS陰性量表分較安慰劑組降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，推測(cè)米諾環(huán)素可能有助于精神分裂癥陰性癥狀的改善。國(guó)外目前僅有兩項(xiàng)關(guān)于米諾環(huán)素應(yīng)用與精神分裂癥陰性癥狀的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，Levkovitz等[4]將米諾環(huán)素200mg/d聯(lián)合一種非典型抗精神病藥，連續(xù)治療6個(gè)月后，輔助使用米諾環(huán)素組的患者，其陰性癥狀和工作記憶、認(rèn)知轉(zhuǎn)換、認(rèn)知計(jì)劃等認(rèn)知功能均有改善，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chaudhry[5]報(bào)道在使用原有抗精神病藥治療的基礎(chǔ)上加用安慰劑或米諾環(huán)素為期一年治療，顯示米諾環(huán)素可改善受試者的陰性癥狀，對(duì)認(rèn)知的改善無(wú)明顯作用。這些研究結(jié)果與本研究結(jié)果相一致。

米諾環(huán)素改善精神分裂癥陰性癥狀的作用機(jī)理不明，有研究推測(cè)米諾環(huán)素可能是通過(guò)抑制大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化來(lái)實(shí)現(xiàn)[6]。在精神分裂癥的病因假說(shuō)中，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制參與其中。大腦內(nèi)靜息的小膠質(zhì)細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的任何變化中均可能活化，過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為神經(jīng)毒素作用，分泌各種炎性因子，如白介素、腫瘤壞死因子，通過(guò)釋放這些炎性介質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)激發(fā)炎癥反應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。有研究報(bào)道米諾環(huán)素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而減少炎性因子的分泌[6-7]。

綜上所述，米諾環(huán)素對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的治療優(yōu)于安慰劑，長(zhǎng)期服用耐受性好。但本研究尚有不足之處，樣本量較少，研究結(jié)束后未追蹤隨訪，未關(guān)注遠(yuǎn)期療效，這些有待在今后的研究中補(bǔ)充完善。

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