伍 軍林曉亮江麗君王帥帥王志國

中藥不良反應監(jiān)測發(fā)展狀況與案例分析

伍 軍1林曉亮1江麗君1王帥帥2王志國2

背景中藥臨床應用的安全性受到社會越來越廣泛的關注，如何有效加強中藥不良反應監(jiān)測是衛(wèi)生主管部門、制藥企業(yè)及醫(yī)療機構無法回避的課題。目的剖析中藥不良反應監(jiān)測的現(xiàn)狀，并探討中藥不良反應監(jiān)測今后的發(fā)展方向。方法綜合涉及中藥不良反應監(jiān)測的數(shù)據(jù)和文獻報告，并以香雪抗病毒口服液不良反應/事件監(jiān)測研究作為范例進行分析。結果中藥不良反應監(jiān)測有了明顯進步，但中藥注射制劑與口服制劑之間存在巨大反差，企業(yè)對于口服中藥制劑臨床用藥的風險防范意識薄弱，缺乏主動性。結論中藥口服制劑的不良反應監(jiān)測應得到充分重視，而制藥企業(yè)應加強產品的不良反應監(jiān)測研究，切實提高社會衛(wèi)生保障能力和水平。

中藥；不良反應；監(jiān)測；抗病毒口服液

1 中藥不良反應監(jiān)測的重要性

隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥學與現(xiàn)代技術的不斷結合，越來越多的中藥品種和劑型進入了市場和臨床應用。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的數(shù)據(jù)系統(tǒng)顯示，截至2013年10月17日，國產中藥的批準記錄共有60029條。

臨床應用過程中多種中藥制劑發(fā)生了不良反應和嚴重不良反應，引起了社會的廣泛關注。對中藥不良反應及用藥安全性缺乏深入研究和全面認識，尤其是含毒性中藥材[1]的制劑，大大制約了中藥的臨床應用。早在2001年，國外就有學者[2]開始對中藥的安全性提出質疑。因此，進一步加強中藥不良反應監(jiān)測工作，提高中藥臨床使用安全性，是衛(wèi)生主管部門、制藥企業(yè)及醫(yī)療機構必須解決的難題，也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化發(fā)展的基礎。

2 中藥不良反應監(jiān)測的發(fā)展狀況

2.1 法制與組織架構建設1999年國家藥品不良反應監(jiān)測中心成立。同年11月，國家藥品食品監(jiān)督管理局聯(lián)合衛(wèi)生部頒發(fā)了《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）》（下列簡稱“管理辦法”），標志著我國藥品不良反應監(jiān)測邁出了規(guī)范化管理的重要一步[3]。2004年和 2011年[4]，管理辦法先后經(jīng)歷了兩次修訂，進一步完善了藥品不良反應監(jiān)測的法律基礎。2011年版管理辦法中，在原來自發(fā)呈報系統(tǒng)（被動監(jiān)測）的基礎上，首次引入重點監(jiān)測的概念，相當于國際上現(xiàn)有的主動監(jiān)測理念[4]。在法規(guī)演變的同時，國家不良反應監(jiān)測的管理組織架構也不斷完善，建立了各級不良反應監(jiān)測機構。

2.2 不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)及文獻分析

2.2.1 監(jiān)測數(shù)據(jù)介紹 回顧 2009～2012年 CFDA發(fā)布的年度藥品不良反應監(jiān)測報告[5-8]，將藥品不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)總結如下表1～2。

表1數(shù)據(jù)顯示，我國藥品不良反應報告的數(shù)量逐年增加，2012年度增長尤為明顯，其中，中藥不良反應所占比例也呈逐年上升趨勢。雖然中藥不良反應報告的相對占比仍然較低，但以絕對數(shù)量計算，2012年較2009年上升了141.5%。表2數(shù)據(jù)顯示，2009～2012年，雖然醫(yī)療機構仍是藥品不良反應報告的主力軍，但制藥企業(yè)和個人的報告比例呈上升趨勢，說明藥企及患者/消費者對不良反應監(jiān)測的參與度有所提高。

表1 不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)(n,%)

表2 藥品不良反應報告來源

2.2.2 文獻分析 中藥口服制劑與注射制劑之間不良反應監(jiān)測失衡。2011年國家不良反應監(jiān)測報告[7]表明，中藥注射劑仍是中藥制劑中存在安全性隱患較大的劑型。回顧以往的文獻報告不難發(fā)現(xiàn)，單純報道中藥注射劑不良反應的論文比較多[9-12]，而單純報告口服中藥不良反應的文獻聊聊無幾[13]。2011年，高天等[14]報告新的嚴重不良反應63.16%（12/19）發(fā)生在口服中藥制劑；姚苑梅等[15]報道 1768例不良反應事件（ADR）涉及468個中藥制劑品種，其中61個中藥注射劑品種導致ADR 854例次，占總例數(shù)的48.30%，而357種不同劑型的口服中藥制劑導致ADR 806例次，占總例數(shù)的45.59%。由此可見，雖然口服中藥制劑 ADR的發(fā)生率相對較中藥注射劑低，但由于中藥口服制劑的品種多、使用廣泛，所以因 ADR所造成的用藥安全性問題也很突出。隨著對中藥注射劑不良反應監(jiān)測的水平不斷提高，中藥口服制劑不良反應監(jiān)測的不足將愈來愈明顯。中藥口服制劑必須加強科學、系統(tǒng)的不良反應監(jiān)測工作，才能真正扭轉這種失衡的局面，消除社會對中藥用藥安全性的疑慮。

2.3 制藥企業(yè)在不良反應監(jiān)測中的角色轉變2011年版管理辦法凸顯了制藥企業(yè)在不良反應監(jiān)測中的作用[4]，藥品上市后安全性再評價研究需要藥企更多的參與。對于新上市的藥品，新藥監(jiān)測期Ⅳ期臨床試驗能夠在更大范圍的人群中明確藥品的安全性。而很多上市多年的中藥產品，包裝說明書的“不良反應”一欄依然是“暫不明確”，甚至是“無”，這類中藥產品上市后的不良反應監(jiān)測研究亟待加強。表2數(shù)據(jù)顯示，藥企在不良反應報告中的占比雖然很小，但呈上升趨勢?？梢灶A期，隨著管理力度的加大和制藥企業(yè)對安全性再評價的重要性認識加深，這個百分比會繼續(xù)升高。

3 案例分析

以下就廣州市香雪制藥股份有限公司（以下簡稱“廣州市香雪制藥”）開展的抗病毒口服液不良反應/事件監(jiān)測研究為范例，闡述一個上市多年的中藥口服制劑如何開展上市后不良反應/事件監(jiān)測研究。

3.1 背景資料藥物組方源于東漢名醫(yī)張仲景《傷寒論》的名方“白虎湯”和清代《疫診一得》中的“清瘟敗毒飲”。上世紀七十年代初，為了治療東北大規(guī)模的病毒性流行性傳染病，由沈陽藥科大學主持研制，以“白虎湯”和“清瘟敗毒飲”為基礎化裁成方。之后，經(jīng)過廣州市香雪制藥不斷研發(fā)和廣泛的臨床應用驗證，香雪抗病毒口服液成為防治流感/感冒的一線用藥。2010年，被衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南（2010年版）》列為治療手足口病用藥[16]；2013年，被國家中醫(yī)藥管理局編著的《流行性感冒與人感染禽流感診療及防控技術指南》列為推薦用藥[17]。

目前，抗病毒口服液年銷售額達7億元，是我國治療感冒中成藥中年銷售額名列前茅的品種。2012年，香雪抗病毒口服液年銷量額超過4億元。CFDA的數(shù)據(jù)系統(tǒng)顯示，目前全國抗病毒口服液的生產企業(yè)有23家，雖然有多家企業(yè)銷售該產品，但開展產品上市后不良反應/事件研究的企業(yè)僅有廣州市香雪制藥一家。

文獻調研顯示，抗病毒口服的臨床研究[18-27]絕大部分著重觀察其臨床療效，而忽視了其不良反應。因此廣州市香雪制藥開展的該項不良反應/事件監(jiān)測研究顯得彌足珍貴，填補了這方面研究的空白。

3.2 研究設計與結果香雪抗病毒口服液不良反應/事件監(jiān)測研究采取醫(yī)院集中監(jiān)測的設計，在相對固定（2012年5月～2013年1月）的一段時間內，通過醫(yī)院電子數(shù)據(jù)采集服用香雪抗病毒口服液患者的資料，包括人口統(tǒng)計學信息、合并疾病、用藥史、過敏史、不良反應和不良事件、實驗室檢驗等。采集信息后通過電話隨訪，以確認用藥情況以及是否發(fā)生了不良反應/事件，并采集信息以判斷不良反應/事件與藥物的關聯(lián)性。在完成了信息采集和隨訪工作后，對采集到的數(shù)據(jù)進行處理和統(tǒng)計分析。該研究開展之前得到研究單位的倫理委員會批準[28]。

研究期間從5家研究中心共入組了10089例患者。入組患者最常見的病種是呼吸道疾病，例如上呼吸道感染、感冒、急性支氣管炎；其次是傳染病和寄生蟲病，例如病毒性皮疹、皰疹性咽峽炎、手足口病等[29]。

10089例患者共計發(fā)生了不良事件258例，嚴重不良事件32例。經(jīng)過因果關系評估，判定與藥物的關系是“可能有關”的是94例，不良反應發(fā)生率為0.93%（94/10089）。與藥物相關的嚴重不良事件為0，嚴重不良反應率為0%[29]。根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）推薦的不良反應發(fā)生率分級[30]，該研究藥品的不良反應發(fā)生率屬于偶見范圍。根據(jù)器官系統(tǒng)分類，94例不良反應分布見表3；不良反應嚴重程度分布見表4[29]。

表3 藥物不良反應的器官系統(tǒng)分類

表4 不良反應嚴重程度(以頻次計)(n,%)

3.3 案例的意義常用的口服藥物由于使用患者人群非常大，有必要明確其臨床應用的安全性。香雪抗病毒口服液不良反應/事件監(jiān)測研究，為口服中藥制劑的不良反應監(jiān)測樹立了成功的典范。另外，在數(shù)據(jù)采集、挖掘、分析和評價方面，該項研究也起到了示范作用。在全國23家抗病毒口服液生產企業(yè)中，廣州市香雪制藥是目前唯一一家完成該產品不良反應/事件監(jiān)測研究的企業(yè)，通過嚴謹、系統(tǒng)的不良反應監(jiān)測研究，既豐富了香雪抗病毒口服液的科學內涵，也提高了產品臨床用藥的安全性。

4 討論

從 1999年第一版管理辦法公布至今已經(jīng)歷了14年，中國藥品不良反應監(jiān)測走過不少彎路，也取得了長足的進步。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展以及患者需求的增加，中藥不良反應監(jiān)測工作應從簡單的信息收集，轉變?yōu)橥暾乃幬锞潴w系，進行安全性信號的采集、評價和風險防范。這個體系不僅包括藥監(jiān)部門和醫(yī)院，也包括制藥企業(yè)和個人；不僅要覆蓋中藥注射制劑，也應該重視中藥口服制劑，使不良反應監(jiān)測更加全面，為患者提供更大的用藥安全保障。

隨著中藥制劑應用普及，用藥人群不斷擴大，中藥制劑的不良反應監(jiān)測理應得到衛(wèi)生主管部門的關注，尤其是一直被忽視的中藥口服制劑的不良反應監(jiān)測。同時，中藥制造企業(yè)也應在中藥不良反應監(jiān)測中承擔更多的社會責任，對本企業(yè)生產的藥品進行有效的監(jiān)測，并及時匯報、公布藥品安全性信息。

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Progression in Monitoring of Adverse Reactions on TCM Products and A Case Study

Wu Jun Lin Xiaoliang Jiang Lijun Wang Shuaishuai Wang Zhiguo

BackgroundSince more and more concern is raised regarding clinical safety of TCM products,effective and enhanced monitoring on adverse reactions of TCM products has become an inevitable subject for health authorities,pharmaceutical companies and medical institutes.ObjectiveTo analyze current status and to explore the future of monitoring on adverse reactions of TCM products.Methodsdata and literature reports concerning adverse reactions monitoring of TCM products were reviewed and summarized,and an adverse reactions/events monitoring study as conducted by Guangzhou Xiangxue Pharmaceutical was analyzed as a paradigm.ResultsSignificant progress has been made in the monitoring of adverse reactions to TCM products.There is,however,huge difference between injectable and orally administered products in the monitoring.Pharmaceutical companies are hardly aware of the clinical risks with orally administered TCM products and thus are not initiative.ConclusionAdequate attention should be given to the monitoring of adverse reactions to orally administered TCM products,while pharmaceutical companies should strengthen adverse reactions monitoring study on their products,so as to substantially improve protection for public health.

Traditional Chinese Medicine;Adverse Veaction;Monitor;Kangbingdu Koufuye

R286

A

1673-5846(2014)01-0022-04

1廣州市香雪制藥股份有限公司，廣東廣州 510663

2廣州海博特醫(yī)藥科技有限公司，廣東廣州 510620