寧文奇,李丹

(沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院藥劑科,沈陽 110024)

帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的制備*

寧文奇,李丹

(沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院藥劑科,沈陽 110024)

目的 以帕潘立酮為主藥,制備帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液,并對(duì)其質(zhì)量控制進(jìn)行研究。方法采用正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行處方優(yōu)化篩選,以藥物含量、羧甲基纖維素鈉含量、甘露醇含量及研磨時(shí)間為可變因素,選用L9(34)正交設(shè)計(jì)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn),以研磨法制備帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液,對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的最佳處方為:帕潘立酮40 g,羧甲基纖維素鈉15 g,甘露醇60 g,純化水1 000 mL及適量的磷酸二氫鈉和氫氧化鈉,最佳研磨時(shí)間為1 h。帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的平均pH為7.0,平均沉降體積比為90.3%,體外1 h內(nèi)可以平穩(wěn)釋放,達(dá)到緩釋效果。將其制備成凍干粉后,其穩(wěn)定性良好。結(jié)論帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的制備方法簡(jiǎn)單,穩(wěn)定性好,有望成為帕潘立酮的新型給藥系統(tǒng)。

帕潘立酮;長(zhǎng)效;混懸劑

混懸液是一種固體分散于液體的分散體系,為延長(zhǎng)藥效,水不溶性藥物可制成混懸劑型長(zhǎng)效制劑[1]。目前用于治療精神分裂癥以及相關(guān)疾病的藥物都需要不間斷頻繁給藥,但該類型疾病患者在服藥時(shí)均存在不同程度的困難,長(zhǎng)效注射劑型可以增加患者的依從性,從而減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

帕潘立酮是一種新型的用于治療精神分裂癥的藥物[2],可用于成人的急性短期、長(zhǎng)期維持性精神分裂癥及青年精神分裂癥的治療[3-4],比其他現(xiàn)有產(chǎn)品顯示出更好的安全性與療效。帕潘立酮是難溶性藥物,其在混懸液內(nèi)除一小部分溶解于水外,大部分是以晶體形式存在,注射給藥后吸收延緩,適宜制備混懸型長(zhǎng)效制劑。筆者采用正交設(shè)計(jì)篩選優(yōu)化處方,研磨分散法制備帕潘立酮長(zhǎng)效混懸注射液,并以《中華人民共和國藥典》規(guī)定的混懸劑重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)其某些藥劑學(xué)特征和儲(chǔ)存的穩(wěn)定性,以期初步建立帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的制備方法,為研制適合臨床需要的長(zhǎng)效制劑提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 濕法球磨機(jī)(上海世赫機(jī)電設(shè)備有限公司),激光粒徑測(cè)定儀(英國馬爾文儀器公司),冷凍干燥機(jī)(上海東富龍科技股份有限公司)。

1.2 試藥 帕潘立酮(濟(jì)南偉都化工有限公司,含量99%,批號(hào):120201),羧甲基纖維素鈉(威怡化工有限公司,批號(hào):120309),甘露醇(河北華旭藥業(yè)有限責(zé)任公司,批號(hào):20120735),磷酸二氫鈉(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):F20110617),氫氧化鈉(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,分析純,批號(hào):20110526)。

2 方法與結(jié)果

2.1 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸劑的制備 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的處方:帕潘立酮(微粉化)、羧甲基纖維素鈉、甘露醇以及磷酸二氫鈉0.8 g,混均后加純化水適量溶解至近1 000 mL,此時(shí)加入氫氧化鈉適量調(diào)節(jié)pH至7.0,最后加入純化水至1 000 mL。

帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的制備工藝:將帕潘立酮、羧甲基纖維素鈉、甘露醇、磷酸二氫鈉分別微粉化。取處方量的微粉化粉末放入濕法球磨機(jī)中,再加入純化水800 mL,進(jìn)行高速研磨。取出混懸液,用適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0后加入純化水約200 mL,使其至1 000 mL。將制備好的混懸液分裝至10 mL西林瓶中,采用冷凍干燥法制備成凍干粉末。

2.2 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液粒徑的測(cè)定 取適量帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液,選用激光粒徑測(cè)定儀測(cè)定混懸液的粒徑分布情況。

2.3 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液沉降體積比的測(cè)定 參考《中華人民共和國藥典》2010年版附錄方法,取供試品50 mL,置于具塞試管中,用力振搖1 min后將其置于試管架上靜置,記錄此時(shí)混懸液在沉降前的原始高度,記為H0。靜置3 h后觀察沉降面不再改變,記錄此時(shí)的最終高度,記為H,其沉降體積比F=(H/H0)× 100%。F值越大,表示混懸液越穩(wěn)定。

2.4 單因素考察 影響藥物混懸液混懸狀態(tài)的主要因素是藥物的微粒大小,藥物微粒與分散介質(zhì)的密度差以及分散介質(zhì)的黏度。藥物微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比,與分散介質(zhì)的黏度成反比。混懸液微粒沉降速度愈大,動(dòng)力穩(wěn)定性就愈小。因此通常在混懸液中添加適量助懸劑,利于藥物分散,減緩微粒沉降。本研究以沉降體積比為指標(biāo),分別對(duì)助懸劑的種類、助懸劑的用量,以及投藥量進(jìn)行篩選。

2.4.1 助懸劑種類的考察 固定帕潘立酮(50 g)、甘露醇(40 g)、磷酸二氫鈉(0.8 g)的用量,分別采用不同助懸劑羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(10 g)按照“2.1”項(xiàng)方法制備混懸液,然后分別進(jìn)行沉降體積比的測(cè)定,結(jié)果表明,采用羧甲基纖維素鈉作為助懸劑的混懸液沉降體積比為95%,而采用羥丙基甲基纖維素為助懸劑的混懸液為81%,因此選擇羧甲基纖維素鈉對(duì)帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的助懸效果更佳。

2.4.2 助懸劑用量的考察 固定帕潘立酮(50 g)、甘露醇(40 g)、磷酸二氫鈉(0.8 g)的用量,分別加入羧甲基纖維素鈉1,5,10及15 g,作為助懸劑。按照“2.1”項(xiàng)方法制備混懸液,然后分別進(jìn)行沉降體積比的測(cè)定,結(jié)果分別為78%,91%,95%,97%,表明隨著羧甲基纖維素鈉用量的增加其沉降體積比也隨之增加,但是當(dāng)用量＞5 g時(shí)沉降體積比都＞90%,均可產(chǎn)生較好的混懸效果,因此初步確定羧甲基纖維素鈉用量為5～15 g。

2.4.3 藥物用量的考察 固定羧甲基纖維素鈉(5 g)、甘露醇(40 g)、磷酸二氫鈉(0.8 g)的用量,帕潘立酮用量分別為40,50,60,70及80 g。按照“2.1”項(xiàng)方法制備混懸液,然后分別進(jìn)行沉降體積比的測(cè)定,結(jié)果分別為93%,91%,90%,85%,72%,表明隨著藥物用量的增加其沉降體積比逐漸下降,當(dāng)藥物用量＞70 g時(shí),沉降體積比下降明顯,當(dāng)藥物用量＜60 g時(shí)沉降體積比＞90%,這3種處方均可產(chǎn)生較好混懸效果,因此初步確定藥物用量為40～60 g。

2.4.4 甘露醇用量的考察 固定帕潘立酮(50 g)、羧甲基纖維素鈉(5 g)、磷酸二氫鈉(0.8 g)的用量,甘露醇用量分別采用20,40,60,80 g。按照“2.1”項(xiàng)方法制備混懸液,然后分別進(jìn)行混懸液粒徑測(cè)定,結(jié)果混懸液粒徑分別為16.035,15.862,15.965,15.852 μm,表明隨著甘露醇用量的增加,混懸液的粒徑變化不明顯,說明甘露醇用量對(duì)混懸液的粒徑影響很小,因此本實(shí)驗(yàn)選擇甘露醇用量為40 g。

2.4.5 研磨時(shí)間的考察 固定帕潘立酮(50 g)、甘露醇(40 g)、羧甲基纖維素鈉(5 g)、磷酸二氫鈉(0.8 g)的用量,按照“2.1”項(xiàng)下方法制備混懸液,在球磨機(jī)中研磨時(shí)間分別為0.5,1.0和2.0 h,然后分別進(jìn)行混懸液粒徑的測(cè)定,結(jié)果混懸液粒徑分別為17.326, 15.234,15.013 μm,表明隨著研磨時(shí)間的延長(zhǎng),混懸液的粒徑逐漸減小,但超過1 h后,粒徑變化不明顯,為了節(jié)省時(shí)間,選擇研磨時(shí)間為1 h。

2.5 采用正交實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行處方優(yōu)化 在單因素考察的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,選取4個(gè)主要影響因素,即帕潘立酮用量(A)、羧甲基纖維素鈉用量(B)、甘露醇用量(C)和研磨時(shí)間(D)。以混懸液粒徑為指標(biāo),選用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)化處方,結(jié)果見表1,2。

對(duì)正交實(shí)驗(yàn)表進(jìn)行極差分析可知,各因素影響的主次順序是D＞A＞C＞B,說明研磨時(shí)間、主藥含量、甘露醇用量及羧甲基纖維素鈉用量對(duì)混懸液粒徑的影響依次減弱,由此得出各因素的最優(yōu)化組合為D2A1C3B3。

2.6 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的質(zhì)量控制

2.6.1 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液pH的測(cè)定 按照最優(yōu)處方制備3批帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液,測(cè)量其pH分別為6.9,7.0和7.1,平均pH為7.0。

2.6.2 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液沉降體積比的測(cè)定

按照最優(yōu)處方制備3批帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液,測(cè)量其沉降體積比分別為90.1%,90.2%和90.6%,平均沉降體積比為90.3%。

表1 正交實(shí)驗(yàn)因素水平Tab.1 Factors and levels of orthogonal design

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)Tab.2 Results and evaluation of orthogonal design

2.6.3 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的含量測(cè)定 按照最優(yōu)處方制備3批帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液,測(cè)量其主藥含量分別為96.8%,97.6%和98.1%,帕潘立酮的平均含量為97.5%(含量是指本實(shí)驗(yàn)中所測(cè)得樣品的含量與投藥量的理論含量的百分比)。

2.7 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液體外釋放行為評(píng)價(jià) 分別取帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液和與其含量相同的帕潘立酮原料藥溶液各5 mL置于透析袋中。釋放介質(zhì)為pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液,釋放介質(zhì)的體積為250 mL,在37℃下低速攪拌,其轉(zhuǎn)速為50 r·min-1。每隔一定時(shí)間將透析介質(zhì)全部取出,更換相應(yīng)的新鮮介質(zhì),繼續(xù)在37℃下低速攪拌。每次取出的介質(zhì)取10 mL用孔徑0.45 μm的微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液測(cè)定藥物濃度,計(jì)算累積釋放率,平行操作3份,計(jì)算其平均值,結(jié)果表明帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液在體外1 h內(nèi)可以平穩(wěn)釋放,達(dá)到緩釋效果。見圖1。

圖1 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液在pH 7.4磷酸鹽緩沖液中釋放曲線Fig.1 Releaseprofileofpaliperidonelong-acting suspension for injection in PBS of pH7.4

2.8 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液穩(wěn)定性考察 按照最優(yōu)處方制備帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液,將其冷凍干燥后即得帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的凍干粉樣品。將樣品置于40℃、相對(duì)濕度為75%的條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考察3個(gè)月。每個(gè)月取樣,將其復(fù)溶后測(cè)定其帕潘立酮的含量以及混懸液的粒徑分布(樣品的累計(jì)粒度分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到10%,50%,90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑分別記為D10、D50、D90),見表3。結(jié)果表明,帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液的凍干粉在加速條件下主藥含量一致,穩(wěn)定性良好；粒徑在1個(gè)月時(shí)有一定增長(zhǎng),但在加速1～3個(gè)月期間基本保持穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液凍干后的穩(wěn)定性良好。

表3 帕潘立酮長(zhǎng)效注射混懸液穩(wěn)定性的考察Tab.3 Stabilitytestofpaliperidonelong-acting suspension for injection μm

3 討論

近年來緩釋混懸劑成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn),目前研究成果大部分在微球等緩釋包衣方面[5-7]。本實(shí)驗(yàn)所設(shè)計(jì)的混懸劑主要是利用難溶性藥物自身的低溶解度及溶解速度,達(dá)到緩釋的效果。制備工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好,為難溶性藥物的長(zhǎng)效給藥制劑提供了一種選擇。

混懸劑是藥物以微粒狀態(tài)分散于介質(zhì)中形成非均勻的液體制劑,混懸劑中部分溶解的藥物和小顆粒藥物注射入動(dòng)物機(jī)體后,可在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度,從而迅速發(fā)揮藥效；緩釋部分為藥物懸浮顆粒,由于其釋放緩慢,因而起到長(zhǎng)時(shí)間維持有效藥物濃度的作用[8-11]。帕潘立酮自身性質(zhì)符合制成混懸劑的條件。在篩選處方時(shí),考慮到混懸劑藥物的分散度大、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定等因素,因此按照正交設(shè)計(jì)進(jìn)行了嚴(yán)格篩選,并以混懸劑穩(wěn)定性為重點(diǎn)考察項(xiàng)目對(duì)樣品進(jìn)行了考察,同時(shí)考慮到在未來實(shí)際使用的需要,對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行了冷凍干燥處理,增加了存儲(chǔ)過程中的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示,根據(jù)最終處方制成的樣品符合混懸劑的要求,穩(wěn)定性較好。

對(duì)由難溶性藥物制備的混懸劑而言,主藥的粒徑對(duì)混懸劑的體外釋放行為有直接的影響,通過對(duì)粒徑的控制可以在一定程度上控制混懸劑在體內(nèi)的起效速度,因此本實(shí)驗(yàn)在正交篩選過程中以粒徑為指標(biāo)進(jìn)行篩選,并選取粒徑最小的處方為最優(yōu)處方,考察該處方條件下樣品穩(wěn)定性,通過加速實(shí)驗(yàn)證明了該混懸劑的穩(wěn)定性良好,也為以后進(jìn)一步研究混懸液的粒徑與其體內(nèi)外釋藥速度的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。

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DOI 10.3870/yydb.2014.09.029

Preparation of Paliperidone Long-acting Suspension for Injection

NING Wen-qi,LI Dan
(Department of Pharmacy,the Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110024,China)

Objective To prepare the paliperidone long-acting suspension for injection and study the quality of it.MethodsThe optimum formula was measured by using orthogonal design method regarding the content of paliperidone,Na-CMC,mannitol and the ground time as variable factors.Orthogonal design table L9(34)was used in the experiment.The paliperidone long-acting suspension for injection was prepared by grinding the dispersion,and its quality was evaluated.ResultsThe optimum prescription was as follows:using paliperidone 40 g,Na-CMC 15 g,mannitol 60 g,purified water 1 000 mL, appropriate amount of NaH2PO4and NaOH,and grinding for 1 h.Paliperidone long-acting suspension for injection was characterized by an average pH of 7.0,and ratio of average sedimentation volume of 90.3%.The suspension released smoothly within 1 hin vitroand achieved sustained release.The suspension was stable in a freeze-dried powder.ConclusionThe preparation for paliperidone long-acting suspension for injection is simple and stable,which may be a novel drug delivery system.

Paliperidone;Long-acting;Suspension

R971.41；TQ460.6

B

1004-0781(2014)09-1216-04

2013-10-30

2014-01-06

*沈陽市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(F11-144-9-00)

寧文奇(1975-),男,遼寧沈陽人,副主任藥師,碩土,主要從事藥學(xué)研究。電話:(0)13322442980,E-mail: ningwq@126.com。

李丹(1976-),女,遼寧撫順人,副主任藥師,碩士,主要從事藥劑學(xué)研究。電話:(0)18002459623,E-mail: lidanjerry@126.com。