張青汶

【摘要】 目的：探討非小細(xì)胞肺癌中SOX2的表達(dá)及其臨床意義。方法：應(yīng)用免疫印跡和免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌中SOX2的表達(dá)情況，并分析其臨床病理特征及與非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系和預(yù)后相關(guān)性。結(jié)果：免疫印跡和免疫組化結(jié)果均顯示SOX2在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)含量遠(yuǎn)大于正常切緣肺組織。且隨著TNM分期增加，SOX2表達(dá)含量也逐漸增加。且其SOX2的表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)，與患者生存期負(fù)相關(guān)。結(jié)論：SOX2可能是非小細(xì)胞肺癌多階段演進(jìn)過(guò)程中的重要變化分子之一，很有潛力作為非小細(xì)胞肺癌診斷和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌； SOX2； 生物標(biāo)志； 預(yù)后

SOX（SRY-like HMG box）是一類(lèi)具有一特征性HMO（high mobility group）DNA結(jié)合區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子家族，在真核生物中高度保守[1]。SOX2是SOX基因家族組中一個(gè)主要成員，表達(dá)于胚胎干細(xì)胞，在胚胎的各個(gè)發(fā)育過(guò)程中起重要作用[2]。近年來(lái)，SOX2被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中高表達(dá)，如肺癌、胰腺癌、乳腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌等[3]。文獻(xiàn)[4]報(bào)道在肺癌中SOX2高表達(dá)，但其具體的表達(dá)規(guī)律以及與患者預(yù)后生存期的相關(guān)性未見(jiàn)詳細(xì)的報(bào)道分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 材料 收集2006-2007年于本院接受手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)標(biāo)本84例（隨訪(fǎng)患者至術(shù)后5年），腫瘤和癌旁組織放置-80 ℃冰箱中保存，所有組織實(shí)驗(yàn)前均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。其中男50例，女34例，年齡50～75歲，平均（62.4±5.5）歲。根據(jù)肺癌國(guó)際TNM分期，Ⅰ期13例，Ⅱ期27例，Ⅲ期32例，Ⅳ期12例。按病理分期，高分化26例，中分化35例，低分化23例；按組織學(xué)分類(lèi)：肺腺癌10例，肺鱗癌62例，肺大細(xì)胞癌12例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例，未見(jiàn)轉(zhuǎn)移30例。

1.2 方法

1.2.1 Western blot檢測(cè)SOX2的表達(dá) 選?、瘛羝诜伟┘鞍┡越M織各8對(duì)，共32例。將組織加入蛋白裂解液，充分裂解，12 000 rpm離心5 min，取上清，置于-80 ℃低溫冰箱保存。12%SDS-PAGE聚丙烯酰胺凝膠上電泳。電泳完畢后使用電轉(zhuǎn)儀將樣品轉(zhuǎn)印至PVDF膜。5%脫脂牛奶室溫封閉1 h；一抗SOX 24 ℃孵育過(guò)夜；二抗室溫孵育1 h，ECL顯色后暗室曝光，膠片掃描，圖像處理分析。

1.2.2 IHC檢測(cè)SOX2的表達(dá) 選擇具有完整臨床資料的非小細(xì)胞肺癌組織84例，固定脫水后石蠟包埋切去4 mm厚組織制作切片。采用Dako Envision TM兩步法進(jìn)行SOX2免疫組化染色。SOX2抗體購(gòu)自上海滬尚生物技術(shù)有限公司。組織切片脫蠟、水化及修復(fù)抗原。3%H2O2阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶活性后，抗人SOX2抗體4 ℃孵育過(guò)夜。辣根過(guò)氧化物酶（HRP）標(biāo)記的Envisionl TM孵育60 min，DAB顯色，蘇木素復(fù)染、封片，IHC評(píng)分。

1.2.3 IHC結(jié)果判定 SOX2蛋白以細(xì)胞膜和胞漿中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞。根據(jù)全部組織中腫瘤細(xì)胞染色的陽(yáng)性細(xì)胞所占總細(xì)胞的比例進(jìn)行評(píng)分。在低倍視野下，陽(yáng)性細(xì)胞所占比例小于10%為0分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例為10%～25%為1分；25%～50%為2分，50%～75%為3分，大于75%為4分。再根據(jù)免疫染色強(qiáng)度進(jìn)行第二次評(píng)分，弱陽(yáng)性為1分，中度陽(yáng)性為2分，強(qiáng)陽(yáng)性為3分。最后將2次得到的評(píng)分相乘即為最終所得到的免疫組化評(píng)分，滿(mǎn)分為12分。其中評(píng)分≥6分作為高表達(dá)，<6分為低表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0分析軟件，各組間的分析采用t檢驗(yàn)，患者預(yù)后分析采用Kaplan–Meier曲線(xiàn)和log-rank test分子檢驗(yàn)，患者生存時(shí)間統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)開(kāi)始時(shí)間到死亡時(shí)間或者統(tǒng)計(jì)終止時(shí)間，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Western結(jié)果 32例非小細(xì)胞肺癌中SOX2高表達(dá)的百分率為78.1%（25/32），在TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期肺癌中，SOX2高表達(dá)的百分率分別為50.0%（4/8）、62.5%（5/8）、75.0%（6/8）、87.5%（7/8）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，TNMⅠ期和Ⅳ期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即隨著TNM分期的增加，SOX2在肺癌組織中的表達(dá)數(shù)量逐漸增加。部分Western blot結(jié)果如圖1所示。

2.2 IHC結(jié)果 根據(jù)免疫組化評(píng)分可得，SOX2在肺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率是85.7%。SOX2在高、中、低分化的肺癌中高表達(dá)的百分率分別為37.2%、54.2%、64.6%。高分化組與低分化組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；分析SOX2表達(dá)與肺癌TNM分期的相關(guān)性，SOX2在TNMⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期肺癌中高表達(dá)的百分率分別為41.3%、49.6%、61.5%、91.7%，且SOX2表達(dá)與肺癌的TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ⅰ期+Ⅱ期 vs Ⅲ期+Ⅳ期，P<0.05）；SOX2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性和陰性的肺癌中高表達(dá)的百分率分別為76.4%、44.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。SOX2的表達(dá)與肺癌患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤大小、位置、腫瘤病理類(lèi)型等無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3 Kaplan-Meier生存分析 Kaplan-Meier生存分析法分析了患者總體生存率和SOX2表達(dá)與肺癌患者的生存時(shí)間的相關(guān)性，SOX2高表達(dá)的肺癌患者生存期顯著縮短（P=0.0161），表明SOX2的表達(dá)增高，預(yù)示著肺癌患者生存時(shí)間越短，預(yù)后相對(duì)較差；相反，SOX2表達(dá)較低的患者中，其生存時(shí)間則較長(zhǎng)，見(jiàn)圖2。

3 討論

早期診斷和治療能夠明顯提高惡性腫瘤患者的治愈率，降低死亡率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。因此，近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一是尋找惡性腫瘤早期診斷的生物標(biāo)志物，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤、徹底治愈[5]。肺癌嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生命安全。建立有效的診斷、治療方法對(duì)改善肺癌的預(yù)后是重要的。

SOX2是SOX家族的一員，它與SOX1同屬于SOX家族的B1亞組。SOX2在早期胚胎發(fā)生、神經(jīng)分化和晶體發(fā)育等多種重要的發(fā)育事件中起重要作用[6]。目前與Oct4、c-Myc、Klf4、Nanog等轉(zhuǎn)錄因子一起被認(rèn)為是胚胎干細(xì)胞和生殖細(xì)胞的標(biāo)志物[7]。腫瘤細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞之間存在著很多相似之處，尤其是兩種類(lèi)型的細(xì)胞都具有無(wú)限增殖和自我更新的能力。根據(jù)這些相似性可知，維持胚胎干細(xì)胞多分化潛能的轉(zhuǎn)錄因子很有可能在腫瘤組織中表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，SOX2在多種腫瘤中高表達(dá)，如Neumann等[8]在結(jié)腸癌中檢測(cè)到SOX2的含量高于正常組織；Rybak等[9]發(fā)現(xiàn)SOX2在表皮因子受體介導(dǎo)的前列腺癌干細(xì)胞中起重要促生長(zhǎng)作用；Tsukamoto等[10]用RT-PCR發(fā)現(xiàn)了SOX2在胃癌中的表達(dá)含量較高；Chen等[11]也發(fā)現(xiàn)了SOX2在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，但其在肺癌中的表達(dá)規(guī)律和臨床資料相關(guān)性并不十分清楚。

筆者通過(guò)Western blot方法和IHC分別分析了32例非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤及癌旁組織中SOX2在蛋白水平的表達(dá)情況和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中SOX2表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于癌旁組織，且隨著TNM分期的增加，其的表達(dá)量也逐漸增加。這與已報(bào)道的SOX2在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中的表達(dá)情況基本一致。鑒于現(xiàn)有研究中SOX2與肺癌生存期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型等臨床特征相關(guān)性的報(bào)道甚少，本研究又通過(guò)IHC方法系統(tǒng)研究了SOX2在不同臨床病理分型中表達(dá)情況及與其他臨床特征的相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)中筆者觀(guān)察到，84例具有完整臨床資料的肺癌患者中，生存期長(zhǎng)的患者SOX2的表達(dá)含量明顯低于生存期短的患者（P<0.05），且臨床分期越低，SOX2的表達(dá)越低，這與Western blot的結(jié)果一致。SOX2的表達(dá)水平與表達(dá)率與病例年齡、性別、病理類(lèi)型無(wú)明顯相關(guān)性，但與TMN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存期等相關(guān)。筆者推測(cè)，SOX2表達(dá)增加，意味著腫瘤惡性程度高，提示患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果也將為臨床尋找、建立新的預(yù)后因子提供有價(jià)值的線(xiàn)索。

參考文獻(xiàn)

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[11] Chen Y，Huang Y，Huang Y，et al.The prognostic value of SOX2 expression in non-small cell lung cancer：a meta-analysis[J].PloS One，2013，8（8）：e71140.

（收稿日期：2014-01-08） （本文編輯：歐麗）

SOX2是SOX家族的一員，它與SOX1同屬于SOX家族的B1亞組。SOX2在早期胚胎發(fā)生、神經(jīng)分化和晶體發(fā)育等多種重要的發(fā)育事件中起重要作用[6]。目前與Oct4、c-Myc、Klf4、Nanog等轉(zhuǎn)錄因子一起被認(rèn)為是胚胎干細(xì)胞和生殖細(xì)胞的標(biāo)志物[7]。腫瘤細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞之間存在著很多相似之處，尤其是兩種類(lèi)型的細(xì)胞都具有無(wú)限增殖和自我更新的能力。根據(jù)這些相似性可知，維持胚胎干細(xì)胞多分化潛能的轉(zhuǎn)錄因子很有可能在腫瘤組織中表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，SOX2在多種腫瘤中高表達(dá)，如Neumann等[8]在結(jié)腸癌中檢測(cè)到SOX2的含量高于正常組織；Rybak等[9]發(fā)現(xiàn)SOX2在表皮因子受體介導(dǎo)的前列腺癌干細(xì)胞中起重要促生長(zhǎng)作用；Tsukamoto等[10]用RT-PCR發(fā)現(xiàn)了SOX2在胃癌中的表達(dá)含量較高；Chen等[11]也發(fā)現(xiàn)了SOX2在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，但其在肺癌中的表達(dá)規(guī)律和臨床資料相關(guān)性并不十分清楚。

筆者通過(guò)Western blot方法和IHC分別分析了32例非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤及癌旁組織中SOX2在蛋白水平的表達(dá)情況和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中SOX2表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于癌旁組織，且隨著TNM分期的增加，其的表達(dá)量也逐漸增加。這與已報(bào)道的SOX2在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中的表達(dá)情況基本一致。鑒于現(xiàn)有研究中SOX2與肺癌生存期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型等臨床特征相關(guān)性的報(bào)道甚少，本研究又通過(guò)IHC方法系統(tǒng)研究了SOX2在不同臨床病理分型中表達(dá)情況及與其他臨床特征的相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)中筆者觀(guān)察到，84例具有完整臨床資料的肺癌患者中，生存期長(zhǎng)的患者SOX2的表達(dá)含量明顯低于生存期短的患者（P<0.05），且臨床分期越低，SOX2的表達(dá)越低，這與Western blot的結(jié)果一致。SOX2的表達(dá)水平與表達(dá)率與病例年齡、性別、病理類(lèi)型無(wú)明顯相關(guān)性，但與TMN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存期等相關(guān)。筆者推測(cè)，SOX2表達(dá)增加，意味著腫瘤惡性程度高，提示患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果也將為臨床尋找、建立新的預(yù)后因子提供有價(jià)值的線(xiàn)索。

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（收稿日期：2014-01-08） （本文編輯：歐麗）

SOX2是SOX家族的一員，它與SOX1同屬于SOX家族的B1亞組。SOX2在早期胚胎發(fā)生、神經(jīng)分化和晶體發(fā)育等多種重要的發(fā)育事件中起重要作用[6]。目前與Oct4、c-Myc、Klf4、Nanog等轉(zhuǎn)錄因子一起被認(rèn)為是胚胎干細(xì)胞和生殖細(xì)胞的標(biāo)志物[7]。腫瘤細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞之間存在著很多相似之處，尤其是兩種類(lèi)型的細(xì)胞都具有無(wú)限增殖和自我更新的能力。根據(jù)這些相似性可知，維持胚胎干細(xì)胞多分化潛能的轉(zhuǎn)錄因子很有可能在腫瘤組織中表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，SOX2在多種腫瘤中高表達(dá)，如Neumann等[8]在結(jié)腸癌中檢測(cè)到SOX2的含量高于正常組織；Rybak等[9]發(fā)現(xiàn)SOX2在表皮因子受體介導(dǎo)的前列腺癌干細(xì)胞中起重要促生長(zhǎng)作用；Tsukamoto等[10]用RT-PCR發(fā)現(xiàn)了SOX2在胃癌中的表達(dá)含量較高；Chen等[11]也發(fā)現(xiàn)了SOX2在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，但其在肺癌中的表達(dá)規(guī)律和臨床資料相關(guān)性并不十分清楚。

筆者通過(guò)Western blot方法和IHC分別分析了32例非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤及癌旁組織中SOX2在蛋白水平的表達(dá)情況和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中SOX2表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于癌旁組織，且隨著TNM分期的增加，其的表達(dá)量也逐漸增加。這與已報(bào)道的SOX2在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中的表達(dá)情況基本一致。鑒于現(xiàn)有研究中SOX2與肺癌生存期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型等臨床特征相關(guān)性的報(bào)道甚少，本研究又通過(guò)IHC方法系統(tǒng)研究了SOX2在不同臨床病理分型中表達(dá)情況及與其他臨床特征的相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)中筆者觀(guān)察到，84例具有完整臨床資料的肺癌患者中，生存期長(zhǎng)的患者SOX2的表達(dá)含量明顯低于生存期短的患者（P<0.05），且臨床分期越低，SOX2的表達(dá)越低，這與Western blot的結(jié)果一致。SOX2的表達(dá)水平與表達(dá)率與病例年齡、性別、病理類(lèi)型無(wú)明顯相關(guān)性，但與TMN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存期等相關(guān)。筆者推測(cè)，SOX2表達(dá)增加，意味著腫瘤惡性程度高，提示患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果也將為臨床尋找、建立新的預(yù)后因子提供有價(jià)值的線(xiàn)索。

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（收稿日期：2014-01-08） （本文編輯：歐麗）