孫彥波，鞠 波

患者，男，26歲。主因“雙眼視力進(jìn)行性下降7個(gè)月”于2010－04－08入院?；颊哂?009年09月末無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼視物模糊，不能讀書(shū)看報(bào)，癥狀進(jìn)行性加重，無(wú)發(fā)熱、頭痛、眶后痛，無(wú)頭昏、耳鳴、肢體抽搐及意識(shí)障礙。半年來(lái)曾在全國(guó)各地多家醫(yī)院就診，經(jīng)頭顱MRI、VEP、腦脊液等各項(xiàng)檢查，均診斷為視神經(jīng)炎，予激素沖擊、丙種球蛋白沖擊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、活血、針灸、中藥等治療，病情進(jìn)行性加重，視力由發(fā)病時(shí)1．0逐漸下降至0．02，現(xiàn)為明確診治來(lái)筆者所在醫(yī)院。病前1年內(nèi)無(wú)疫苗接種史、1月內(nèi)無(wú)感染病史。神經(jīng)專科查體：意識(shí)清，語(yǔ)言流利，雙眼視物不清，可見(jiàn)指動(dòng)，右眼視力 0．02，左眼視力 0．03，眼壓正常；眼底：雙視盤(pán)色略淡，邊界清楚，A／V＝2／3，黃斑可；色覺(jué)檢查：紅色可辨，綠色不可辨；雙瞳孔直徑3．0 mm，對(duì)光反射均靈敏，雙眼球活動(dòng)靈活，無(wú)震顫，余顱神經(jīng)查體無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿便常規(guī)、血生化無(wú)異常；胸片未見(jiàn)異常；心電圖：竇性心律，大致正常心電圖；頭顱MRI：雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)、側(cè)腦室旁白質(zhì)可見(jiàn)散在點(diǎn)片狀長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI未見(jiàn)異常信號(hào)，腦實(shí)質(zhì)及腦膜無(wú)強(qiáng)化，雙側(cè)視神經(jīng)未見(jiàn)異常；頸椎MRI示頸3／4椎間盤(pán)輕度膨出，脊髓無(wú)異常信號(hào)；VEP：右眼在低、中、高三種空間頻率條件下均未引出正常P100波，左眼在低空間頻率條件下P100波潛時(shí)及振幅尚可，在中、高兩種空間頻率條件下P100波反應(yīng)低平，幾無(wú)波形；SEP、BAR未見(jiàn)異常；腦脊液壓力180 mmH2O（1 mmH2O＝0．0098 kPa），細(xì)胞數(shù) 0，蛋白 535 mg／L，糖 2．6 mmol／L，氯 118 mmol／L；水通道蛋白陰性；乳酸 ／丙酮酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：運(yùn)動(dòng)前乳酸 1．8 mmol／L、丙酮酸 36．6 μmol／L，運(yùn)動(dòng)即刻乳酸 6．428 mmol／L、丙酮酸 116．8 μmol／L，運(yùn)動(dòng)后10 min 乳酸 4．27 mmol／L、丙酮酸 126．3 μmol／L；線粒體 DNA基因分析發(fā)現(xiàn)存在3460 G＞A均質(zhì)性突變；右股四頭肌肉組織病理檢查：僅見(jiàn)個(gè)別角形肌纖維。入科診斷：Leber遺傳性視神經(jīng)病。入科后予活血、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)心肌、補(bǔ)充維生素B類、輔酶Q10等對(duì)癥治療，患者雙眼視力變化不明顯，于2010－04－26 出院。

Leber遺 傳 性 視 神 經(jīng) 病 （Leberhereditary optic neuropathy，LHON）是一種最為常見(jiàn)的線粒體遺傳性視神經(jīng)病，主要累及視網(wǎng)膜、鞏膜篩板前部視盤(pán)黃斑束纖維，從而導(dǎo)致視神經(jīng)退行性病變的母系遺傳病，主要表現(xiàn)為雙眼急性或亞急性中心視力下降。該病最早由Von Graefe等于1858年首先報(bào)道，1871年德國(guó)眼科醫(yī)師Teodor Leber通過(guò)收集16個(gè)家系中的55例患者，確認(rèn)為是一種獨(dú)立的遺傳性疾病，但該病的病理機(jī)制一直不清，直至1988年Wallance等明確線粒體DNA突變與該病密切相關(guān)，從而揭開(kāi)了LHON分子研究的序幕。現(xiàn)已研究證實(shí)，有多個(gè)線粒體DNA突變位點(diǎn)與LHON相關(guān)，但目前研究較多較為清楚的為線粒體DNA突變位點(diǎn)為3460、11778、14484。國(guó)內(nèi)外研究顯示，臨床90%以上的Leber病患者分別由這三個(gè)位點(diǎn)突變引起視力下降，根據(jù)mtDNA突變位點(diǎn)在LHON致病的影響程度，通常將這三個(gè)位點(diǎn)上發(fā)生的突變稱之為原發(fā)性突變點(diǎn)；此外其他的罕見(jiàn)突變位點(diǎn)既可見(jiàn)于LHON患者中，也存在于母系家族中未發(fā)病的成員中，可單獨(dú)導(dǎo)致LHON發(fā)病，也可與原發(fā)性突變點(diǎn)共同致病，稱之為繼發(fā)性突變點(diǎn)。

Leber病約有50%～82%G11778A位點(diǎn)突變，即線粒體脫氧核糖核酸第11778位點(diǎn)鳥(niǎo)嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，此突變使呼吸鏈上還原型輔酶Ⅰ （NADH）脫氫酶亞單位4（ND4）基因編碼的第340位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸，使NADH的活性下降30%～50%；G3460A位點(diǎn)突變約占LHON患者的20%，此突變使mtDNA ND1基因的第3460位點(diǎn)鳥(niǎo)嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，使ND1的第52位疏水的丙氨酸變?yōu)橛H水的蘇氨酸，使NADH的活性下降20%；mtDNA在14484位點(diǎn)發(fā)生胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）替代，使mtDNA ND6的第64位氨基酸由蛋氨酸變?yōu)槔i氨酸，降低呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ的活性，有人認(rèn)為此突變僅影響氧耗量，故臨床癥狀表現(xiàn)輕。ND1、ND4、ND6為呼吸鏈鏈酶活性所必需，其基因改變會(huì)使酶活性降低，引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡和視神經(jīng)萎縮。11778點(diǎn)突變發(fā)病率高，病情最重，預(yù)后最差，僅4%患者視力有所恢復(fù)；3460位點(diǎn)突變次之，約22%患者視力有所恢復(fù)；而14484位點(diǎn)突變者有37%～50%視力可恢復(fù)。

本文患者亞急性起病，逐漸出現(xiàn)雙眼視力進(jìn)行性下降、中央視野缺損、紅綠色覺(jué)障礙；頭顱MRI未見(jiàn)視神經(jīng)器質(zhì)性病變，雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)、側(cè)腦室旁白質(zhì)可見(jiàn)散在點(diǎn)片狀長(zhǎng)T2信號(hào)；VEP：右眼在低、中、高三種空間頻率條件下均未引出正常P100波，左眼在中、高兩種空間頻率條件下P100波反應(yīng)低平；乳酸／丙酮酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：運(yùn)動(dòng)前乳酸1．8 mmol／L、丙酮酸 36．6 μmol／L，運(yùn)動(dòng)后 10 min 乳酸 4．27 mmol／L、丙酮酸 126．3 μmol／L；線粒體 DNA 基因分析發(fā)現(xiàn)存在 3460G＞A均質(zhì)性突變；右股四頭肌肉組織病理檢查：僅見(jiàn)個(gè)別角形肌纖維。因此患者診斷：Leber遺傳性視神經(jīng)病明確，是由mtDNA ND1基因的第3460位點(diǎn)突變，鳥(niǎo)嘌呤被腺嘌呤替代，使ND1的第52位疏水的丙氨酸變?yōu)橛H水的蘇氨酸所引起，降低線粒體電子流動(dòng)效率而影響酶的活性，從而減少神經(jīng)細(xì)胞ATP的產(chǎn)生，導(dǎo)致患者視力受損；與一般神經(jīng)元相比，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的長(zhǎng)的軸突對(duì)能量缺乏的敏感性較高，因此線粒體病變時(shí)視神經(jīng)首先受累，造成視神經(jīng)無(wú)髓纖維及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突退行性變。3460位點(diǎn)突變約占所有LHON的20%，ND1基因在進(jìn)化上屬高度保守的ND基因，其多肽鏈富含疏水性氨基酸，突變后恰恰使ND1的第52位疏水的丙氨酸變?yōu)橛H水的蘇氨酸，因此使該蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，造成復(fù)合體I及輔酶Q結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生變化，使復(fù)合物I的活性喪失20%，少數(shù)病例并發(fā)多發(fā)性硬化的臨床表現(xiàn)。因此本文患者在發(fā)病初期各項(xiàng)檢查中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)脫髓鞘改變和腦脊液中蛋白升高、寡克隆陽(yáng)性等改變皆符合該病之改變。

因此在臨床工作中對(duì)于雙眼視力進(jìn)行性下降特別是激素沖擊無(wú)效的有家族史患者，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)視力、視野、眼底、VEP等檢查，及早進(jìn)行了mtDNA基因檢測(cè)，以早日明確診斷和減少不必要的治療。