北京市藥品審評(píng)中心（100061）田曉娟 張?zhí)K 王藝霏 楊曉燕 王建嬌 陶林 馬書章 穆晗 陳寒梅 張雪 佟利家

《藥品注冊(cè)管理辦法》要求“申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)”。作為配套的規(guī)范性文件，2008年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》，規(guī)定應(yīng)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。

原始記錄是申請(qǐng)人或其委托人進(jìn)行了相應(yīng)的研制工作的證據(jù)性文件，也是藥品研究機(jī)構(gòu)撰寫藥品申報(bào)資料的依據(jù)。申報(bào)資料中申請(qǐng)人或其委托人完成實(shí)驗(yàn)工作所使用的物料、儀器設(shè)備，采用的實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)方法、操作步驟、實(shí)驗(yàn)過(guò)程，觀察到的現(xiàn)象，測(cè)定的數(shù)據(jù)，得出的結(jié)果結(jié)論等均應(yīng)在原始記錄中有記載和體現(xiàn)，是對(duì)原始記錄中記載的試驗(yàn)內(nèi)容的總結(jié)與提煉。真實(shí)、規(guī)范、完整的實(shí)驗(yàn)記錄是保證藥品研究結(jié)果真實(shí)可靠的基礎(chǔ)。只有客觀、準(zhǔn)確、及時(shí)的記錄整個(gè)藥品研制的過(guò)程，真實(shí)地反映試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果，研究軌跡清楚、可追溯，研究過(guò)程可重復(fù)，才能證明申報(bào)資料的真實(shí)性，才能保證其申報(bào)資料的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。

2000年1月3日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局為加強(qiáng)藥品研究監(jiān)督工作，保證藥品研究質(zhì)量，發(fā)布了《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》。明確藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄是指在藥品研究過(guò)程中，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實(shí)際情況直接記錄或統(tǒng)計(jì)形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料?；疽笫钦鎸?shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。

臨床前研究分為藥學(xué)研究和藥理毒理研究。2003年為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。藥理毒理研究尤其是安全性試驗(yàn)，一般是在GLP實(shí)驗(yàn)室完成的。由于在GLP實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證和日常檢查中，對(duì)其研究記錄有嚴(yán)格的要求和審查，因此，其研究記錄一般比較規(guī)范。而藥學(xué)研究單位由于沒(méi)有類似這樣的準(zhǔn)入限制和日常監(jiān)管，藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些實(shí)驗(yàn)室原始記錄存在規(guī)范性的問(wèn)題，不符合對(duì)原始記錄的基本要求，有可能影響到試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確和完整。現(xiàn)將近年來(lái)，在藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的原始記錄中存在的問(wèn)題以及產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析和總結(jié)。

1 存在真實(shí)性問(wèn)題的記錄

2008年《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》發(fā)布前后，核查原始記錄，發(fā)現(xiàn)許多原始記錄基本是申報(bào)資料的“手抄本”，原始記錄與申報(bào)資料高度一致，沒(méi)有摸索和失敗的記錄，試驗(yàn)數(shù)據(jù)高度重復(fù)，如批生產(chǎn)記錄，不同批次高度一致；溶出度、殘留溶劑檢查數(shù)據(jù)精密度極高。此類原始記錄一般存在惡意造假的情況，一般是試驗(yàn)時(shí)只零散的記錄了一些數(shù)據(jù)，甚至根本沒(méi)有進(jìn)行試驗(yàn)，申報(bào)資料參照模板整理完后，按照申報(bào)資料抄寫原始記錄，根據(jù)需要，隨意的取舍，甚至編造試驗(yàn)及數(shù)據(jù)。沒(méi)有篩選、摸索過(guò)程和試驗(yàn)依據(jù)，沒(méi)有失敗的記錄。常常出現(xiàn)申報(bào)資料的信息量大于原始記錄，或者申報(bào)資料的內(nèi)容是正確的，而原始記錄是錯(cuò)誤的情況。對(duì)于這類情況，在原始記錄核查中會(huì)通過(guò)對(duì)試驗(yàn)可行性的審查、可疑數(shù)據(jù)的復(fù)查等，在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行確認(rèn)，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問(wèn)題，均按照不通過(guò)處理。

2 原始記錄不規(guī)范問(wèn)題解析

除發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問(wèn)題的品種外，核查時(shí)還發(fā)現(xiàn)記錄不規(guī)范，不符合原始記錄基本要求的情況，存在準(zhǔn)確性和完整性的問(wèn)題。

2.1 造成原始記錄不規(guī)范的主要原因包括以下幾方面

2.1.1 事后謄寫 將物料量、測(cè)定數(shù)據(jù)、試驗(yàn)結(jié)果等隨意記在一張紙上，或找一個(gè)臨時(shí)的本子記錄，試驗(yàn)完成后再謄寫或整理實(shí)驗(yàn)記錄。不僅有可能在謄寫過(guò)程中出現(xiàn)筆誤，增大了發(fā)生錯(cuò)誤的幾率，造成結(jié)果不準(zhǔn)確，出現(xiàn)申報(bào)資料與原始記錄不一致的情況；甚至還有可能參照實(shí)驗(yàn)結(jié)果，向著自己主觀判斷的結(jié)果靠，給修改數(shù)據(jù)和現(xiàn)象“制造”了機(jī)會(huì)，造成偏差。

2.1.2 先試驗(yàn)后記錄 液相、氣相等試驗(yàn)，對(duì)樣品進(jìn)行處理、進(jìn)樣等，打出圖譜，幾天后，按照?qǐng)D譜的信息寫試驗(yàn)記錄，試驗(yàn)記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱樣量、溶液體積、配制過(guò)程等數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤，影響最終結(jié)果。

（未完待續(xù)）