李步良　黃東　王昉

[摘要] 目的 建立尼可地爾中有關物質(zhì)的測定方法。方法 碳十八烷鍵合硅膠（5μm）填充4mm×25cm不銹鋼柱；流動相為水：四氫呋喃：三乙胺：三氟乙酸（982∶10∶5∶3）；檢測波長：254nm；流速：調(diào)整流速使尼可地爾出峰時間約為18min。結(jié)果 尼可地爾與主要雜質(zhì)能得到有效分離，各雜質(zhì)在0.2～4.0μg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關系。結(jié)論 本測定方法靈敏度高，準確可靠，可以控制尼可地爾中有關物質(zhì)的含量。

[關鍵詞] 尼可地爾；有關物質(zhì)；系統(tǒng)適用性

[中圖分類號] R917 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）02-52-03

尼可地爾（nicorandil），又名硝煙酯，化學名為N-（α-羥乙基）煙酰胺硝酸酯，是日本在1976年研制的煙酸類衍生物。它是一種鉀通道激活劑，可以舒張動脈血管，同時又具有硝酸酯基結(jié)構，可以舒張靜脈血管。目前，尼可地爾作為一種新型藥物，在臨床上廣泛用于心絞痛、高血壓等疾病的治療中，增加冠脈血流量，不影響血壓，心率及傳導，用于治療心絞痛，與硝酸酯一樣，煙浪丁可激活細胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶，從而導致細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷升高和細胞內(nèi)鈣的降低，同時引起血管平滑肌松弛。

按照ICH指南Q2A、Q2B規(guī)定，要求為尼可地爾成品在出口放行及穩(wěn)定性試驗中有關物質(zhì)的準確測定，提供合適的方法，目前普遍采用TLC方法來控制有關物質(zhì)，但該方法適用性差，準確度不高，不能準確定量。參考文獻[1-7]方法，本文采用高效液相色譜HPLC法建立了尼可地爾中有關物質(zhì)的分析方法，并對該方法進行了驗證，其回收率、線性、專屬性、精密度、檢測限和定量限等均滿足要求，方法可行[1]。

1 儀器設備與試劑試藥

HPLC高效液相色譜儀系統(tǒng)：沃特斯高效液相色譜儀2489檢測器，2695分離單元（四元泵、717自動進樣器、柱溫箱）；軟件：Empower3.工作站；HP1008打印機。

尼可地爾工作標準品（20100701）；四氫呋喃（色譜純200808066，美國天地公司）；三乙胺（色譜純08071，美國默克公司） 三氟乙酸（色譜純09012，美國默克公司）尼可地爾酰化物工作對照品（lot：20100601，含量：99.0%中間體）；N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯（lot：20100602，含量：99.2%）。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：C18（5μm）25mm×4mm。流速為1.0mL/min；檢測波長為254nm。流動相：水：四氫呋喃：三乙胺：三氟乙酸（982∶10∶5∶3）；進樣量：10μL。

2.2 溶液制備

供試品溶液：取20mg尼可地爾用流動相溶解并稀釋至10.0mL容量瓶中作為樣品溶液。取10μL樣品溶液注入液相色譜儀。

系統(tǒng)適應性：靈敏度測試準確量取1mL供試品溶液，加入流動相制成50mL作為系統(tǒng)適應性溶液。吸取1mL系統(tǒng)適應性溶液，加入流動相準確制成20mL作為儀器靈敏度測試液，各取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，在靈敏度測試圖譜中，尼可地爾峰面積約為系統(tǒng)適應性測試圖譜中尼可地爾峰面積的2%～8%。

2.3 系統(tǒng)適應性試驗

溶劑測試：取稀釋溶劑10μL進樣，作為溶劑空白，考察溶劑對雜質(zhì)測定有無干擾，樣品測定中溶劑空白產(chǎn)生的峰應忽略。

系統(tǒng)測試：取10mg N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯用流動相制成10mL，吸取1mL加入10mL樣品溶液，按上述條件進行測試，N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯與尼可地爾分離度應不小于3.0。

系統(tǒng)重復性試驗：取10μL系統(tǒng)適應性溶液，按上述條件測試連續(xù)進樣6次。記錄色譜圖，按峰面積計算，尼可地爾峰面積相對平均偏差不超過1.5%。

2.4 方法的專屬性測試

雜質(zhì)及尼可地爾的分子結(jié)構確認（委托南京師范大學分析中心檢測）：通過紫外分光光度計、液相色譜-質(zhì)譜、紅外分光光度計等方法進行結(jié)構解析確證各雜質(zhì)的分子結(jié)構[2]。

已知單一雜質(zhì)的定性：分別取尼可地爾酰化物（lot：20100601，含量：99.0%中間體） 10mg，至25mL的容量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。進樣，記錄尼可地爾?；锏谋Ａ魰r間，用保留時間對尼可地爾?；镞M行定性，N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯（lot：20100602，含量：99.2%）15mg，至25mL的容量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。進樣，記錄N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯的保留時間，用保留時間對N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯進行定性，各雜質(zhì)的分離度和理論板數(shù)都符合規(guī)定，見圖1。

2.5 強制降解實驗

分別精密稱取尼可地爾樣品細粉20mg分別置于20mL容量瓶中，共5份，分別在強酸1、2、3、5h，強堿1、2、3、5h，強氧化1、2、3、5h，高溫、光照1、3、5、10d等條件進行強制降解實驗，用溶劑稀釋至刻度，即得1.0mg/mL的溶液，以上樣品分別用液相色譜儀進樣測定，由色譜圖可看出各破壞條件下的降解產(chǎn)物與尼可地爾主成分峰均有良好的分離[3]。

2.6 進樣重復性和精密度

取標準溶液連續(xù)重復6次進樣，按峰面積計算，在重復性和中間精密度測試項下，各組分峰面積的相對偏差均小于2.0%；重復性和中間精密度兩者之間沒有顯著性差異。中間精密度和重復性均符合規(guī)定。

2.7 尼可地爾及雜質(zhì)的線性回歸試驗

標準貯備液：分別精密稱取以下標準品：尼可地爾?；锕ぷ鲗φ掌罚╨ot：20100601，含量：99.0%中間體）；N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯（lot：20100602，含量：99.2%）和尼可地爾10mg，各至一個50mL容量瓶中，分別加入溶劑超聲溶解并稀釋至刻度，混合均勻。在分別取5～50mL得每個已知組分的濃度均約為20μg/mL。

精密量取有關物質(zhì)對照品的貯備液0.5、1、2.5、4、5、6、10mL分別至8個50mL容量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，制成濃度分別為0.2、0.4、1.0、1.6、2.0、2.4、4.0μg/mL的一系列溶液，搖勻，各精密量取10μL，注入液相色譜儀。記錄各濃度的色譜峰面積，以峰面積A對濃度C （μg/mL） 進行線性回歸，得尼可地爾的有關物質(zhì)的回歸方程分別為：A=42196.3C-128.1， r=0.9995；A=38042.01C+1026.01， r=0.9990。結(jié)果表明有關物質(zhì)Ⅰ及有關物質(zhì)Ⅱ在0.2～4.0μg/mL的范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關系。

2.8 加樣回收試驗

精密稱取已測定有關物質(zhì)含量的樣品適量，共3份，分別置100mL棕色容量瓶中，加適量溶劑溶解，然后各精密加入有關物質(zhì)對照品的貯備液1.6、2.0和2.4mL，用溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，按“樣品有關物質(zhì)測定”項下的方法分別測定有關物質(zhì)的含量，減去樣品本底，計算回收率，結(jié)果測得的平均回收率分別為：尼可地爾酰化物為99.5%，RSD=0.93%（n=9）；N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯為98.6%， RSD=1.1%（n=9）。

2.9 尼可地爾雜質(zhì)檢測限、定量限的測定

在選定的色譜條件下，按信噪比為3對最低檢測限進行測定，結(jié)果表明：尼可地爾?；锏臐舛葹?.20×103μg/mL，進樣量為10μL時，最低檢測限量為0.2ng。N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯的濃度為1.53×103μg/mL，進樣量為10μL時，最低檢測限量為0.5ng。按信噪比為10對最低定量限進行測定，結(jié)果表明尼可地爾酰化物的濃度為1.52×102μg/mL，進樣量為10μL時，最低定量限量為0.5ng。N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯的濃度為4.55×102μg/mL，進樣量為10μL時，最低定量限量為0.9ng。其他未知雜質(zhì)的檢測限和定量限以尼可地爾來進行評價，依次為0.05ng和0.01ng。

2.10 尼可地爾樣品溶液的穩(wěn)定性測試

取尼可地爾1.0mg/mL樣品溶液存放在冷處分別于0、4、8、12、24和48h進樣測定。記錄有關物質(zhì)的峰面積，并用歸一化法考察有關物質(zhì)的含量，結(jié)果有關物質(zhì)含量與初始溶液相比無明顯變化，RSD為1.0%，而且沒有降解產(chǎn)物出現(xiàn)，結(jié)果表明，在冷處條件下，樣品溶液在48h內(nèi)可保持穩(wěn)定[6]。

2.11 尼可地爾樣品中有關物質(zhì)測定（表1）

取樣品溶液，按“2.1”項下的色譜條件進樣測定，記錄色譜圖至主成分保留時間的2.5倍。按面積歸一化法計算單一雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量，尼可地爾樣品雜質(zhì)含量測定結(jié)果符合歐洲藥典European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia[S]，7.0.ed 規(guī)定[7]。

3 討論

試用日常檢驗常用的色譜柱Hypersil ODS C18柱及Diamonsil C18柱Purospher C18柱進行測定均可獲得滿意的結(jié)果， 說明本法對色譜柱沒有一定的選擇性。

取尼可地爾工作標準品、尼可地爾?；锕ぷ鲗φ掌罚籒-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯用溶劑溶解稀釋制成溶液，在200～400nm波長掃描，尼可地爾在254nm處有最大吸收，尼可地爾酰化物在262nm處有最大吸收；N-（2-羥基乙基）異煙堿在273nm處有最大吸收，在254nm處兩個雜質(zhì)均有較大吸收，所以選擇254nm作為本品有關物質(zhì)的檢測波長[8]。

實驗結(jié)果表明，采用HPLC高效液相色譜法來檢查尼可地爾中的有關物質(zhì)，尼可地爾中的主成分、各中間體和分解產(chǎn)物均能達到較好的分離，該方法簡便實用方法可以滿足尼可地爾藥物的雜質(zhì)控制和穩(wěn)定性研究有一定的參考意義[9]。

[參考文獻]

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部） [S].北京：化學工業(yè)出版社，2005.

[2] 閻平，謝劍煒.高效液相色譜法測定鹽酸噻吩諾啡有關物質(zhì)的方法研究[J].分析試驗室，2006，25（12）：8-10.

[3] 王建，洪利婭，倪坤儀.液相色譜-蒸發(fā)光散射-電噴霧離子阱質(zhì)譜法測定硫酸異帕米星及其有關物質(zhì)[J].分析化學， 2006，34（9）：19-22.

[4] 黃東.高效液相色譜法測定氟他胺中有關物質(zhì)[J].藥學與臨床研究，2007，15（6）：452-455.

[5] 黃春森，黃東，李步良.高效液相色譜法測定苯扎貝特中的有關物質(zhì)[J].中國醫(yī)療前沿，2008，3（16）：99-100.

[6] 李寧，劉宇，宮平，等.CD-01鹽酸鹽中有關物質(zhì)的HPLC法檢測及穩(wěn)定性考察[J].沈陽藥科大學學報，2005，22（6）：429-432.

[7] European Pharmacopoeia Commission.European pharmacopoeia[S].5 ed.EDQM，2005.

[8] 李明華，阮朝濱，陳雨，等.HPLC法測定鹽酸氨溴索片的有關物質(zhì)[J].醫(yī)藥前沿，2012，34（31）：151-153.

[9] 王守箐.HPLC測定枸櫞酸莫沙必利片的有關物質(zhì)[J].藥物分析雜志，2011，31（12）：2330-2332.

（收稿日期：2013-11-07）

精密量取有關物質(zhì)對照品的貯備液0.5、1、2.5、4、5、6、10mL分別至8個50mL容量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，制成濃度分別為0.2、0.4、1.0、1.6、2.0、2.4、4.0μg/mL的一系列溶液，搖勻，各精密量取10μL，注入液相色譜儀。記錄各濃度的色譜峰面積，以峰面積A對濃度C （μg/mL） 進行線性回歸，得尼可地爾的有關物質(zhì)的回歸方程分別為：A=42196.3C-128.1， r=0.9995；A=38042.01C+1026.01， r=0.9990。結(jié)果表明有關物質(zhì)Ⅰ及有關物質(zhì)Ⅱ在0.2～4.0μg/mL的范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關系。

2.8 加樣回收試驗

精密稱取已測定有關物質(zhì)含量的樣品適量，共3份，分別置100mL棕色容量瓶中，加適量溶劑溶解，然后各精密加入有關物質(zhì)對照品的貯備液1.6、2.0和2.4mL，用溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，按“樣品有關物質(zhì)測定”項下的方法分別測定有關物質(zhì)的含量，減去樣品本底，計算回收率，結(jié)果測得的平均回收率分別為：尼可地爾?；餅?9.5%，RSD=0.93%（n=9）；N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯為98.6%， RSD=1.1%（n=9）。

2.9 尼可地爾雜質(zhì)檢測限、定量限的測定

在選定的色譜條件下，按信噪比為3對最低檢測限進行測定，結(jié)果表明：尼可地爾?；锏臐舛葹?.20×103μg/mL，進樣量為10μL時，最低檢測限量為0.2ng。N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯的濃度為1.53×103μg/mL，進樣量為10μL時，最低檢測限量為0.5ng。按信噪比為10對最低定量限進行測定，結(jié)果表明尼可地爾?；锏臐舛葹?.52×102μg/mL，進樣量為10μL時，最低定量限量為0.5ng。N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯的濃度為4.55×102μg/mL，進樣量為10μL時，最低定量限量為0.9ng。其他未知雜質(zhì)的檢測限和定量限以尼可地爾來進行評價，依次為0.05ng和0.01ng。

2.10 尼可地爾樣品溶液的穩(wěn)定性測試

取尼可地爾1.0mg/mL樣品溶液存放在冷處分別于0、4、8、12、24和48h進樣測定。記錄有關物質(zhì)的峰面積，并用歸一化法考察有關物質(zhì)的含量，結(jié)果有關物質(zhì)含量與初始溶液相比無明顯變化，RSD為1.0%，而且沒有降解產(chǎn)物出現(xiàn)，結(jié)果表明，在冷處條件下，樣品溶液在48h內(nèi)可保持穩(wěn)定[6]。

2.11 尼可地爾樣品中有關物質(zhì)測定（表1）

取樣品溶液，按“2.1”項下的色譜條件進樣測定，記錄色譜圖至主成分保留時間的2.5倍。按面積歸一化法計算單一雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量，尼可地爾樣品雜質(zhì)含量測定結(jié)果符合歐洲藥典European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia[S]，7.0.ed 規(guī)定[7]。

3 討論

試用日常檢驗常用的色譜柱Hypersil ODS C18柱及Diamonsil C18柱Purospher C18柱進行測定均可獲得滿意的結(jié)果， 說明本法對色譜柱沒有一定的選擇性。

取尼可地爾工作標準品、尼可地爾?；锕ぷ鲗φ掌?；N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯用溶劑溶解稀釋制成溶液，在200～400nm波長掃描，尼可地爾在254nm處有最大吸收，尼可地爾酰化物在262nm處有最大吸收；N-（2-羥基乙基）異煙堿在273nm處有最大吸收，在254nm處兩個雜質(zhì)均有較大吸收，所以選擇254nm作為本品有關物質(zhì)的檢測波長[8]。

實驗結(jié)果表明，采用HPLC高效液相色譜法來檢查尼可地爾中的有關物質(zhì)，尼可地爾中的主成分、各中間體和分解產(chǎn)物均能達到較好的分離，該方法簡便實用方法可以滿足尼可地爾藥物的雜質(zhì)控制和穩(wěn)定性研究有一定的參考意義[9]。

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[3] 王建，洪利婭，倪坤儀.液相色譜-蒸發(fā)光散射-電噴霧離子阱質(zhì)譜法測定硫酸異帕米星及其有關物質(zhì)[J].分析化學， 2006，34（9）：19-22.

[4] 黃東.高效液相色譜法測定氟他胺中有關物質(zhì)[J].藥學與臨床研究，2007，15（6）：452-455.

[5] 黃春森，黃東，李步良.高效液相色譜法測定苯扎貝特中的有關物質(zhì)[J].中國醫(yī)療前沿，2008，3（16）：99-100.

[6] 李寧，劉宇，宮平，等.CD-01鹽酸鹽中有關物質(zhì)的HPLC法檢測及穩(wěn)定性考察[J].沈陽藥科大學學報，2005，22（6）：429-432.

[7] European Pharmacopoeia Commission.European pharmacopoeia[S].5 ed.EDQM，2005.

[8] 李明華，阮朝濱，陳雨，等.HPLC法測定鹽酸氨溴索片的有關物質(zhì)[J].醫(yī)藥前沿，2012，34（31）：151-153.

[9] 王守箐.HPLC測定枸櫞酸莫沙必利片的有關物質(zhì)[J].藥物分析雜志，2011，31（12）：2330-2332.

（收稿日期：2013-11-07）

精密量取有關物質(zhì)對照品的貯備液0.5、1、2.5、4、5、6、10mL分別至8個50mL容量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，制成濃度分別為0.2、0.4、1.0、1.6、2.0、2.4、4.0μg/mL的一系列溶液，搖勻，各精密量取10μL，注入液相色譜儀。記錄各濃度的色譜峰面積，以峰面積A對濃度C （μg/mL） 進行線性回歸，得尼可地爾的有關物質(zhì)的回歸方程分別為：A=42196.3C-128.1， r=0.9995；A=38042.01C+1026.01， r=0.9990。結(jié)果表明有關物質(zhì)Ⅰ及有關物質(zhì)Ⅱ在0.2～4.0μg/mL的范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關系。

2.8 加樣回收試驗

精密稱取已測定有關物質(zhì)含量的樣品適量，共3份，分別置100mL棕色容量瓶中，加適量溶劑溶解，然后各精密加入有關物質(zhì)對照品的貯備液1.6、2.0和2.4mL，用溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，按“樣品有關物質(zhì)測定”項下的方法分別測定有關物質(zhì)的含量，減去樣品本底，計算回收率，結(jié)果測得的平均回收率分別為：尼可地爾?；餅?9.5%，RSD=0.93%（n=9）；N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯為98.6%， RSD=1.1%（n=9）。

2.9 尼可地爾雜質(zhì)檢測限、定量限的測定

在選定的色譜條件下，按信噪比為3對最低檢測限進行測定，結(jié)果表明：尼可地爾?；锏臐舛葹?.20×103μg/mL，進樣量為10μL時，最低檢測限量為0.2ng。N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯的濃度為1.53×103μg/mL，進樣量為10μL時，最低檢測限量為0.5ng。按信噪比為10對最低定量限進行測定，結(jié)果表明尼可地爾?；锏臐舛葹?.52×102μg/mL，進樣量為10μL時，最低定量限量為0.5ng。N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯的濃度為4.55×102μg/mL，進樣量為10μL時，最低定量限量為0.9ng。其他未知雜質(zhì)的檢測限和定量限以尼可地爾來進行評價，依次為0.05ng和0.01ng。

2.10 尼可地爾樣品溶液的穩(wěn)定性測試

取尼可地爾1.0mg/mL樣品溶液存放在冷處分別于0、4、8、12、24和48h進樣測定。記錄有關物質(zhì)的峰面積，并用歸一化法考察有關物質(zhì)的含量，結(jié)果有關物質(zhì)含量與初始溶液相比無明顯變化，RSD為1.0%，而且沒有降解產(chǎn)物出現(xiàn)，結(jié)果表明，在冷處條件下，樣品溶液在48h內(nèi)可保持穩(wěn)定[6]。

2.11 尼可地爾樣品中有關物質(zhì)測定（表1）

取樣品溶液，按“2.1”項下的色譜條件進樣測定，記錄色譜圖至主成分保留時間的2.5倍。按面積歸一化法計算單一雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量，尼可地爾樣品雜質(zhì)含量測定結(jié)果符合歐洲藥典European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia[S]，7.0.ed 規(guī)定[7]。

3 討論

試用日常檢驗常用的色譜柱Hypersil ODS C18柱及Diamonsil C18柱Purospher C18柱進行測定均可獲得滿意的結(jié)果， 說明本法對色譜柱沒有一定的選擇性。

取尼可地爾工作標準品、尼可地爾?；锕ぷ鲗φ掌?；N-（2-羥基乙基）異煙堿硝酸酯用溶劑溶解稀釋制成溶液，在200～400nm波長掃描，尼可地爾在254nm處有最大吸收，尼可地爾?；镌?62nm處有最大吸收；N-（2-羥基乙基）異煙堿在273nm處有最大吸收，在254nm處兩個雜質(zhì)均有較大吸收，所以選擇254nm作為本品有關物質(zhì)的檢測波長[8]。

實驗結(jié)果表明，采用HPLC高效液相色譜法來檢查尼可地爾中的有關物質(zhì)，尼可地爾中的主成分、各中間體和分解產(chǎn)物均能達到較好的分離，該方法簡便實用方法可以滿足尼可地爾藥物的雜質(zhì)控制和穩(wěn)定性研究有一定的參考意義[9]。

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[5] 黃春森，黃東，李步良.高效液相色譜法測定苯扎貝特中的有關物質(zhì)[J].中國醫(yī)療前沿，2008，3（16）：99-100.

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（收稿日期：2013-11-07）