馮燕翀 牛戰(zhàn)琴
[摘要]目的 運用Meta分析方法評價乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療外陰陰道假絲酵母菌病的療效。 方法 檢索1966~2013年國內發(fā)表的乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療外陰陰道假絲酵母菌病的隨機對照試驗,并使用Revman4.2軟件進行分析。 結果 與克霉唑單一用藥相比,聯合乳酸桿菌活菌制劑治療外陰陰道假絲酵母菌病療效有統(tǒng)計學差異,RR合并值的點估計為1.06,可信區(qū)間為1.03~1.09(P=0.0001,即P<0.05);聯合用藥相比單一克霉唑,隨訪1、2、3個月后復發(fā)率均有統(tǒng)計學差異[RR= 036,95%CI(0.20,0.66),Z=3.33,P=0.0009;RR=0.29,95%CI(0.13,0.61),Z=3.26,P=0.001;RR=0.26,95%CI(0.09,0.75),Z=2.48,P=0.01]。 結論 乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療外陰陰道假絲酵母菌病與單一克霉唑相比提高治療效果,降低復發(fā)率。
[關鍵詞]外陰陰道假絲酵母菌病;乳酸桿菌;克霉唑; Meta分析
[中圖分類號] R711.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616(2014)02-43-04
外陰陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是由定植在陰道的正常菌群假絲酵母菌在全身及陰道局部免疫能力下降時,導致其優(yōu)勢繁殖引起的生殖道感染疾病。是婦科常見的生殖道感染之一,發(fā)病率僅次于細菌性陰道病,有資料顯示約75%的育齡婦女一生至少患病一次,再次復發(fā)率約為45%[1]。
近年來,VVC發(fā)病率逐漸上升,且部分婦女反復發(fā)作,外陰奇癢難忍、灼痛等癥狀嚴重影響婦女的生活質量。目前國內外主要的治療方法是消除誘因,根據患者情況選擇局部或全身應用抗真菌藥物,包括克霉唑、咪康唑、制霉菌素等,雖取得了一定的療效,但仍有部分患者面臨著再次復發(fā)的痛苦。為此人們一直在尋求更為有效的治療方法。隨著微生態(tài)學的迅速發(fā)展,國內外很多學者研究顯示乳酸桿菌可以抑制體內外假絲酵母菌的繁殖。乳酸桿菌活菌制劑如定君生也逐步用于臨床治療外陰陰道假絲酵母菌病,然而各研究者得出的結論各不相同,乳酸桿菌是否可以治療外陰陰道假絲酵母菌病仍存在爭議。現有幾篇關于乳酸桿菌聯合克霉唑治療外陰陰道假絲酵母菌病的臨床隨機對照試驗,對照組為單一克霉唑治療,得出的結論大多是聯合用療效更佳,降低復發(fā)率,也有認為單一用藥與聯合用藥療效相當。為了解決這一問題,擬采用Meta分析對這些試驗進行綜合分析,系統(tǒng)評價聯合用藥的效果,為臨床提供更可靠的證據。
本文擬運用系統(tǒng)評價的方法,對所有單一克霉唑和聯合乳酸桿菌治療和復發(fā)率比較的文獻進行系統(tǒng)評價,從而在較大樣本的前提下再評價聯合用藥的臨床治療效果。
1 資料與方法
1.1 資料收集方法
檢索策略及檢索詞:參考Cochrane協作小組以及圖書館館員提供的檢索策略制定檢索策略,以“乳酸桿菌、乳酸活菌、乳桿菌、定君生、定菌生、克霉唑、凱妮汀、聯合治療、霉菌性陰道炎、念珠菌陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病”為主要檢索詞,年限為1966~2013年,電子檢索中文數據庫資源包括中國生物醫(yī)學文獻光盤數據庫(CBMdisc)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)和萬方醫(yī)學期刊數據庫。手工檢索:手工檢索國內有關婦產科學的核心期刊現刊、會議論文。通過引文擴大檢索范圍,查找所需文獻。
1.2 納入標準
(1)研究對象:按照VVC臨床和實驗室診斷標確診的育齡期婦女;(2)試驗組:乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑。對照組:單一克霉唑陰道局部用藥治療外陰陰道假絲酵母菌病,并以治療總有效率、復發(fā)率為主要評價目的的隨機對照試驗。
1.3 排除標準
(1)復發(fā)性、孕期、混合感染的VVC;(2)乳酸桿菌與克霉唑同時用藥而非先后用藥的試驗;(3)沒有設計對照的臨床試驗;(4)采用其他評價標準。
1.4 檢索結果篩選
瀏覽初得文獻的題目、摘要、關鍵詞、全文,排除重復發(fā)表的,根據納入排除標準納入文獻,由兩名評價員獨立篩選文獻并進行質量評價,參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0的質量評價標準評價最后納入的文獻,包括隨機方法、隱蔽分組、實施偏倚和測量偏倚的評估、不完整資料偏倚。入選文獻的數據錄入Revman4.2軟件中,對數據進行計算分析并繪圖。
1.5 統(tǒng)計學分析
采用協助網提供的Revman4.2軟件進行統(tǒng)計分析。計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)和 95%可信區(qū)間表示效應量。根據齊性檢驗結果選擇合適的效應模型:P<0.05時各試驗之間存在異質性,選擇隨機效應模型(D模型);P>0.05時各試驗之間存在同質性,選擇固定效應模型(F模型)。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻特點及質量評估
按照檢索策略一共檢索到11篇文獻,排除試驗組乳酸桿菌與克霉唑同時用藥的文獻3篇,最終8篇入選,患者總數1151人,均為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),診斷標準基本一致,療效判定基本都參考臨床癥狀、婦科檢查及實驗室檢查。文獻質量分析見表1。
2.2 療效評價
8個乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療外陰陰道假絲酵母菌病的研究資料具有同質性(異質性檢驗x2=4.52,P=0.72>0.05)。合并效應量RR采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析,RR合并=1.06,其95%CI為(1.03~1.09),菱形完處于垂直線的右側,合并效應量的檢驗(test for overall effect),Z=3.88,P=0.0001,即P<0.05,聯合用藥組與對照組療效比較差異有統(tǒng)計學意義,即乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療外陰陰道假絲酵母病的療效優(yōu)于單一克霉唑抗真菌治療。詳見圖1。
2.3 復發(fā)率的Meta分析
納入8篇文獻,4篇文獻分析治療1個月后復發(fā)率,1篇文獻分析治療后2個月復發(fā)率,2篇文獻分析治療3個月后復發(fā)率,1篇文獻分析治療1個月及2個月后的復發(fā)率,為排除隨訪周期不同造成的試驗異質性而進行亞組分析,三個亞組異質性檢驗P均>0.05,選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示:乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑組與單一克霉唑治療VVC 1個月后復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR= 036,95%CI(0.20,0.66),Z=3.33,P=0.0009];治療2個月后兩組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.29,95%CI(0.13,0.61),Z=3.26,P=0.001];治療3個月后兩組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.26,95%CI(0.09,0.75),Z=2.48,P=0.01]。這表明乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療降低VVC的復發(fā)率。詳見圖2。
2.4 發(fā)表性偏倚
3 討論
外陰陰道假絲酵母菌病80%~90%病原體為白假絲酵母菌,10%~20%為光滑假絲酵母菌等非白色酵母菌[10]。假絲酵母菌為條件致病菌,一般情況下能與陰道內的優(yōu)勢菌群乳酸桿菌共生,在應用廣譜抗生素、免疫抑制劑、含高劑量雌激素避孕藥、穿緊身化纖內褲、糖尿病、妊娠等情況下陰道局部或全身免疫力降低時,假絲酵母菌優(yōu)勢繁殖引起VVC。2004年中華婦產科學分會感染疾病協作組制定了VVC診治規(guī)范(草案)包括去除誘因、規(guī)范化應用抗真菌藥物、性伴侶無需常規(guī)治療等治療原則[11],但對是否可以應用乳酸桿菌活菌制劑改善陰道微生態(tài)環(huán)境輔助治療VVC沒有明確的態(tài)度。早期有研究指出,在抗真菌治療后口服或局部應用乳酸桿菌活菌制劑并不能降低VVC發(fā)病率[12]。近年來許多體外實驗卻證實乳酸桿菌可以抑制假絲酵母菌的生長,錢曉玲等[13]研究證實乳酸桿菌在體外可通過抑制白假絲酵母菌的分泌性蛋白酶和細胞外磷脂酶的活力從而使白假絲酵母菌活力減弱。綜合國內外資料乳酸桿菌與假絲酵母菌的關系如下:(1)產生H2O2從而殺死假絲酵母菌;(2)釋放乳酸,降低陰道pH抑制假絲酵母菌的生長;(3)兩者相互競爭營養(yǎng);(4)抑制假絲酵母菌定植于陰道上皮;(5)抑制假絲酵母菌出芽。因此,乳酸桿菌是治療VVC的有效方法。
分析8篇文獻得出結論:(1)單一克霉唑與聯合乳酸桿菌制劑用藥效果研究:克霉唑同乳酸桿菌聯合用藥效果更好。(2)單一克霉唑組和克霉唑聯合乳酸桿菌制劑組的復發(fā)率分析:單一克霉唑組隨訪周期1、2、3個月的復發(fā)率均高于聯合用藥組。克霉唑通過抑制麥角固醇的合成產生抗真菌作用。但不規(guī)范使用克霉唑可能同時殺害機體的正常有益菌群,在抗真菌治療后補充乳酸桿菌維持以乳酸桿菌為主的陰道微生態(tài)平衡,有利于恢復陰道的正常菌群,在提高VVC的治療有效率及降低復發(fā)率方面起到至關重要的作用。
本研究納入的8個研究質量均較高,但結果仍有一定的局限性。嚴格意義的隨機對照試驗研究很少,隨機化方法不明確,均未采用盲法,治療療程不一致,年齡、性生活頻率、受教育程度等混雜因素可能影響藥物療效和復發(fā),后續(xù)的研究需要提高隨機對照試驗的質量為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學證據。
[參考文獻]
[1] Mardh PA,Rodrigues AG,Genc M,et al.Facts and myths on recurrent vulvovaginal candidosis-a review on epidemiology,clinical manifestations,diagnosis,pathogenesis and therapy[J].Int J STD AIDS,2002,12 (8): 522-539.
[2] 韓延霞,趙樹旺.定君生輔助克霉唑陰道片治療外陰陰道假絲酵母菌病的臨床觀察[J].安徽醫(yī)學,2006,27(6):528-529.
[3] 史朝霞,李茗.乳桿菌活菌制劑輔助治療外陰陰道假絲酵母菌病的臨床觀察[J].華北煤炭醫(yī)學院報,2007,9(6):847-848
[4] 朱莉莉,周喬芳.定君生抑制外陰陰道假絲酵母菌病復發(fā)的臨床觀察[J].現代中西醫(yī)結合雜志,2008,17(6):854-855.
[5] 楊倩,趙文芳.乳桿菌活菌制劑輔助克霉唑陰道片治療陰道假絲酵母菌病臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2009,29(16):1377-1379.
[6] 董毅,程艷香.乳酸菌陰道膠囊聯合克霉唑栓治療念珠菌性陰道炎療效觀察[J].中國誤診學雜志,2012,12(1):55.
[7] 付亞娟.定君生聯合克霉唑陰道片治療假絲酵母菌陰道炎療效觀察[J].河南職工醫(yī)學院學報,2012,24(6):760-761.
[8] 耿愛華.陰道用乳桿菌膠囊聯合克霉唑陰道片治療外陰陰道假絲酵母菌病90例療效觀察[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)學雜志,2012,19(12):51-52.
[9] 何文靜.定君生在預防陰道炎復發(fā)中的臨床效果[J].中國微生態(tài)學雜志,2012,24(3):281-282.
[10] 樂杰,謝幸.婦產科學[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:239.
[11] 劉朝暉,廖秦平.外陰陰道假絲酵母菌病的致病菌研究[J].中國實用婦科與產科雜志,2005,21(3):149-151.
[12] Spinllo A,Carratta L,Pizzholi G,et al.Recurrent vaginal candidiasis. Results of a cohort study of sexual transmission and intestinal reservoir[J].J Reprod Med,1992,37(4):343-347.
[13] 錢曉玲,魏玉平.陰道嗜酸乳酸桿菌對白念珠菌影響的體外研究[J].臨床皮膚科雜志,2013,42(3):157-159.
(收稿日期:2013-11-25)
2.3 復發(fā)率的Meta分析
納入8篇文獻,4篇文獻分析治療1個月后復發(fā)率,1篇文獻分析治療后2個月復發(fā)率,2篇文獻分析治療3個月后復發(fā)率,1篇文獻分析治療1個月及2個月后的復發(fā)率,為排除隨訪周期不同造成的試驗異質性而進行亞組分析,三個亞組異質性檢驗P均>0.05,選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示:乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑組與單一克霉唑治療VVC 1個月后復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR= 036,95%CI(0.20,0.66),Z=3.33,P=0.0009];治療2個月后兩組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.29,95%CI(0.13,0.61),Z=3.26,P=0.001];治療3個月后兩組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.26,95%CI(0.09,0.75),Z=2.48,P=0.01]。這表明乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療降低VVC的復發(fā)率。詳見圖2。
2.4 發(fā)表性偏倚
3 討論
外陰陰道假絲酵母菌病80%~90%病原體為白假絲酵母菌,10%~20%為光滑假絲酵母菌等非白色酵母菌[10]。假絲酵母菌為條件致病菌,一般情況下能與陰道內的優(yōu)勢菌群乳酸桿菌共生,在應用廣譜抗生素、免疫抑制劑、含高劑量雌激素避孕藥、穿緊身化纖內褲、糖尿病、妊娠等情況下陰道局部或全身免疫力降低時,假絲酵母菌優(yōu)勢繁殖引起VVC。2004年中華婦產科學分會感染疾病協作組制定了VVC診治規(guī)范(草案)包括去除誘因、規(guī)范化應用抗真菌藥物、性伴侶無需常規(guī)治療等治療原則[11],但對是否可以應用乳酸桿菌活菌制劑改善陰道微生態(tài)環(huán)境輔助治療VVC沒有明確的態(tài)度。早期有研究指出,在抗真菌治療后口服或局部應用乳酸桿菌活菌制劑并不能降低VVC發(fā)病率[12]。近年來許多體外實驗卻證實乳酸桿菌可以抑制假絲酵母菌的生長,錢曉玲等[13]研究證實乳酸桿菌在體外可通過抑制白假絲酵母菌的分泌性蛋白酶和細胞外磷脂酶的活力從而使白假絲酵母菌活力減弱。綜合國內外資料乳酸桿菌與假絲酵母菌的關系如下:(1)產生H2O2從而殺死假絲酵母菌;(2)釋放乳酸,降低陰道pH抑制假絲酵母菌的生長;(3)兩者相互競爭營養(yǎng);(4)抑制假絲酵母菌定植于陰道上皮;(5)抑制假絲酵母菌出芽。因此,乳酸桿菌是治療VVC的有效方法。
分析8篇文獻得出結論:(1)單一克霉唑與聯合乳酸桿菌制劑用藥效果研究:克霉唑同乳酸桿菌聯合用藥效果更好。(2)單一克霉唑組和克霉唑聯合乳酸桿菌制劑組的復發(fā)率分析:單一克霉唑組隨訪周期1、2、3個月的復發(fā)率均高于聯合用藥組??嗣惯蛲ㄟ^抑制麥角固醇的合成產生抗真菌作用。但不規(guī)范使用克霉唑可能同時殺害機體的正常有益菌群,在抗真菌治療后補充乳酸桿菌維持以乳酸桿菌為主的陰道微生態(tài)平衡,有利于恢復陰道的正常菌群,在提高VVC的治療有效率及降低復發(fā)率方面起到至關重要的作用。
本研究納入的8個研究質量均較高,但結果仍有一定的局限性。嚴格意義的隨機對照試驗研究很少,隨機化方法不明確,均未采用盲法,治療療程不一致,年齡、性生活頻率、受教育程度等混雜因素可能影響藥物療效和復發(fā),后續(xù)的研究需要提高隨機對照試驗的質量為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學證據。
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[13] 錢曉玲,魏玉平.陰道嗜酸乳酸桿菌對白念珠菌影響的體外研究[J].臨床皮膚科雜志,2013,42(3):157-159.
(收稿日期:2013-11-25)
2.3 復發(fā)率的Meta分析
納入8篇文獻,4篇文獻分析治療1個月后復發(fā)率,1篇文獻分析治療后2個月復發(fā)率,2篇文獻分析治療3個月后復發(fā)率,1篇文獻分析治療1個月及2個月后的復發(fā)率,為排除隨訪周期不同造成的試驗異質性而進行亞組分析,三個亞組異質性檢驗P均>0.05,選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示:乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑組與單一克霉唑治療VVC 1個月后復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR= 036,95%CI(0.20,0.66),Z=3.33,P=0.0009];治療2個月后兩組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.29,95%CI(0.13,0.61),Z=3.26,P=0.001];治療3個月后兩組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.26,95%CI(0.09,0.75),Z=2.48,P=0.01]。這表明乳酸桿菌活菌制劑聯合克霉唑治療降低VVC的復發(fā)率。詳見圖2。
2.4 發(fā)表性偏倚
3 討論
外陰陰道假絲酵母菌病80%~90%病原體為白假絲酵母菌,10%~20%為光滑假絲酵母菌等非白色酵母菌[10]。假絲酵母菌為條件致病菌,一般情況下能與陰道內的優(yōu)勢菌群乳酸桿菌共生,在應用廣譜抗生素、免疫抑制劑、含高劑量雌激素避孕藥、穿緊身化纖內褲、糖尿病、妊娠等情況下陰道局部或全身免疫力降低時,假絲酵母菌優(yōu)勢繁殖引起VVC。2004年中華婦產科學分會感染疾病協作組制定了VVC診治規(guī)范(草案)包括去除誘因、規(guī)范化應用抗真菌藥物、性伴侶無需常規(guī)治療等治療原則[11],但對是否可以應用乳酸桿菌活菌制劑改善陰道微生態(tài)環(huán)境輔助治療VVC沒有明確的態(tài)度。早期有研究指出,在抗真菌治療后口服或局部應用乳酸桿菌活菌制劑并不能降低VVC發(fā)病率[12]。近年來許多體外實驗卻證實乳酸桿菌可以抑制假絲酵母菌的生長,錢曉玲等[13]研究證實乳酸桿菌在體外可通過抑制白假絲酵母菌的分泌性蛋白酶和細胞外磷脂酶的活力從而使白假絲酵母菌活力減弱。綜合國內外資料乳酸桿菌與假絲酵母菌的關系如下:(1)產生H2O2從而殺死假絲酵母菌;(2)釋放乳酸,降低陰道pH抑制假絲酵母菌的生長;(3)兩者相互競爭營養(yǎng);(4)抑制假絲酵母菌定植于陰道上皮;(5)抑制假絲酵母菌出芽。因此,乳酸桿菌是治療VVC的有效方法。
分析8篇文獻得出結論:(1)單一克霉唑與聯合乳酸桿菌制劑用藥效果研究:克霉唑同乳酸桿菌聯合用藥效果更好。(2)單一克霉唑組和克霉唑聯合乳酸桿菌制劑組的復發(fā)率分析:單一克霉唑組隨訪周期1、2、3個月的復發(fā)率均高于聯合用藥組??嗣惯蛲ㄟ^抑制麥角固醇的合成產生抗真菌作用。但不規(guī)范使用克霉唑可能同時殺害機體的正常有益菌群,在抗真菌治療后補充乳酸桿菌維持以乳酸桿菌為主的陰道微生態(tài)平衡,有利于恢復陰道的正常菌群,在提高VVC的治療有效率及降低復發(fā)率方面起到至關重要的作用。
本研究納入的8個研究質量均較高,但結果仍有一定的局限性。嚴格意義的隨機對照試驗研究很少,隨機化方法不明確,均未采用盲法,治療療程不一致,年齡、性生活頻率、受教育程度等混雜因素可能影響藥物療效和復發(fā),后續(xù)的研究需要提高隨機對照試驗的質量為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學證據。
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[5] 楊倩,趙文芳.乳桿菌活菌制劑輔助克霉唑陰道片治療陰道假絲酵母菌病臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2009,29(16):1377-1379.
[6] 董毅,程艷香.乳酸菌陰道膠囊聯合克霉唑栓治療念珠菌性陰道炎療效觀察[J].中國誤診學雜志,2012,12(1):55.
[7] 付亞娟.定君生聯合克霉唑陰道片治療假絲酵母菌陰道炎療效觀察[J].河南職工醫(yī)學院學報,2012,24(6):760-761.
[8] 耿愛華.陰道用乳桿菌膠囊聯合克霉唑陰道片治療外陰陰道假絲酵母菌病90例療效觀察[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)學雜志,2012,19(12):51-52.
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(收稿日期:2013-11-25)