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面對(duì)新診斷2型糖尿病患者，如何進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療

【編者按】早在2009年，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)所發(fā)表的2型糖尿病血糖控制指南中就明確提到，新診斷的2型糖尿病患者經(jīng)過短期生活方式干預(yù)后，糖化血紅蛋白(HbAlc)水平仍＞9%時(shí)，可以直接起始胰島素治療。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》中也提到，新診斷的2型糖尿病伴有明顯高血糖時(shí)，可以短期使用胰島素治療，在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調(diào)整治療方案。但對(duì)于這部分患者，具體該如何起始胰島素治療？胰島素停用后下一步的治療方案如何選擇？臨床醫(yī)生可以從《新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識(shí)》中獲取更具體的信息。

如果您面對(duì)這樣一位患者——男性，48歲，4個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，因近三個(gè)月體重減輕了5kg來就醫(yī)。門診查空腹血糖13.6mmol/L，糖化血紅蛋白10.2%。您準(zhǔn)備給予怎樣的降糖治療呢？

□ 生活方式干預(yù)

□ 生活方式干預(yù)+二甲雙胍

□ 生活方式干預(yù)+胰島素

這是一個(gè)關(guān)于新診斷2型糖尿病且血糖很高的病例的降糖治療選擇問題。近年來，我國新診斷2型糖尿病患者的發(fā)病率顯著增加。1999-2005年，哈爾濱地區(qū)新發(fā)2型糖尿病的發(fā)生率以每年12%的速度增長(zhǎng)；2007年上海地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，每年糖尿病新發(fā)病率遠(yuǎn)超過美國同期水平。雖然目前我國尚缺乏歷年的糖尿病發(fā)病率數(shù)據(jù)，但參考美國近年來新診斷患者的發(fā)病率，推算出的中國每年新發(fā)病例數(shù)在680～740萬。而最新的覆蓋全國的HbAlc篩查網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國新診斷2型糖尿病患者HbAlc超過9%的患者比例達(dá)28.8%。由此可見，我國新發(fā)2型糖尿病人群存在兩大臨床特點(diǎn)—數(shù)量巨大和診斷時(shí)血糖水平較高。

短期胰島素強(qiáng)化治療的可行性

近年來，有關(guān)新診斷2型糖尿病患者采用短期胰島素強(qiáng)化治療獲益的臨床證據(jù)越來越多。其實(shí)，早在1997年，就有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)新診斷的2型糖尿病患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療（為期兩周的胰島素泵治療）后，病情緩解率達(dá)到70%（即不需要藥物治療，單純通過醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)療法使血糖維持在正常水平)。此后來自加拿大和中國的多個(gè)臨床研究證實(shí)，短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷的2型糖尿病患者具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)胰島細(xì)胞功能的恢復(fù)和改善具有積極作用。例如，加拿大的一項(xiàng)研究選擇的是對(duì)新診斷2型糖尿病患者采用2～3周的每天多次胰島素注射(MDI)治療，治療后及隨訪1年時(shí)患者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中胰島素曲線下面積均明顯改善。一項(xiàng)采用胰島素泵治療的研究顯示，短期強(qiáng)化治療后12及24個(gè)月的糖尿病緩解率分別為47.1%和42.3%，且病情緩解組的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)明顯升高。不過，這些臨床研究為觀察性研究(循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別C級(jí))，僅提示我們2型糖尿病早期短期胰島素強(qiáng)化治療可能會(huì)誘導(dǎo)病情緩解。

優(yōu)于口服降糖藥強(qiáng)化

2008年，翁建平教授等開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，短期強(qiáng)化治療具有良好的臨床療效，與口服降糖藥組相比，胰島素組血糖1年緩解率更高—胰島素泵組為51.1%，MDI組為44.9%，口服降糖藥組為26.7%。此外，胰島素第一時(shí)相分泌在胰島素治療組得到顯著改善。這項(xiàng)研究進(jìn)一步證明了短期胰島素強(qiáng)化治療可改善患者的胰島β細(xì)胞功能，并使部分新診斷2型糖尿病患者病情緩解(循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別B級(jí))。

誘導(dǎo)長(zhǎng)期的血糖緩解

2013年的一項(xiàng)薈萃分析證明，短期胰島素強(qiáng)化治療可誘導(dǎo)部分新診斷2型糖尿病患者較長(zhǎng)期的血糖緩解，并改善2型糖尿病的主要病理生理機(jī)制，體現(xiàn)為HOMA-β及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的明顯改善(循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別A級(jí))。

具有較好患者依從性

另外的2項(xiàng)研究則顯示，對(duì)新診斷2型糖尿病患者給予短期胰島素強(qiáng)化治療后，患者的治療滿意度及生活質(zhì)量評(píng)分都遠(yuǎn)高于治療前，這說明患者能夠很好地接受短期胰島素強(qiáng)化治療這種治療方式。

長(zhǎng)期應(yīng)用仍有待研究

2012年發(fā)表的甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究(ORIGIN)關(guān)注了早期長(zhǎng)期使用胰島素是否會(huì)帶來遠(yuǎn)期心血管獲益。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期基礎(chǔ)胰島素長(zhǎng)期治療未能減少糖尿病前期和糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)2型糖尿病患者早期長(zhǎng)期應(yīng)用胰島素的益處尚需更多臨床研究的證據(jù)。

哪些情況可考慮使用

AACE指南認(rèn)為，對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者，HbAlc＞9%即可給予胰島素治療。在眾多的短期胰島素強(qiáng)化治療研究中，納入的研究對(duì)象空腹血糖均在7mmoL/L以上，而其中大多數(shù)進(jìn)行了1年或1年以上隨訪的研究證明，對(duì)空腹血糖＞11.1mmol/L的患者使用短期胰島素強(qiáng)化治療，可以帶來β細(xì)胞功能的改善，部分患者可以達(dá)到長(zhǎng)期血糖緩解。因此，《新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）推薦，對(duì)HbAlc＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L的新診斷2型糖尿病患者使用短期胰島素強(qiáng)化治療。

由此可見，該病例符合短期胰島素強(qiáng)化治療的臨床指征，有望通過該治療獲得長(zhǎng)期的血糖緩解。那么具體又該如何操作呢？

如何進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療

盡管很多醫(yī)生已經(jīng)接受對(duì)新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的理念，并準(zhǔn)備進(jìn)行實(shí)踐，但是實(shí)際操作起來會(huì)覺得不知所措。該選擇哪種胰島素方案？短期治療的療程多少？血糖控制在什么水平才算合適？強(qiáng)化治療后該怎么辦？這些問題可以參考“共識(shí)”給出的建議。

治療療程

對(duì)于短期治療的療程，已有的研究中多數(shù)研究采用了2～3周的治療療程，少數(shù)研究延長(zhǎng)到3個(gè)月。結(jié)合臨床，“指南”的推薦是在2周至3個(gè)月為宜，治療目標(biāo)是空腹和餐后2小時(shí)血糖達(dá)標(biāo)，而不以HbAlc達(dá)標(biāo)作為治療目標(biāo)。

方案選擇

綜合國內(nèi)外的多個(gè)臨床研究可以看到，盡管目前可以用來進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療的方案有很多，包括CSII、MDI和預(yù)混胰島素每天2或3次方案，但是比較不同胰島素強(qiáng)化方案療效的研究較少。2008年翁建平教授等的研究報(bào)道，CSII與MDI相比，在血糖控制及糖尿病緩解率方面沒有明顯差別。2010年韓國發(fā)表的一個(gè)回顧性分析顯示，預(yù)混胰島素與MDI相比，在血糖控制及糖尿病緩解率方面同樣沒有明顯差別。楊潔教授等對(duì)初診2型糖尿病患者進(jìn)行每天3次門冬胰島素30(諾和銳30)強(qiáng)化治療研究，治療2周后患者的血清胰島素及C肽第一時(shí)相分泌明顯增加，HOMA-IR明顯降低。

因此，“共識(shí)”認(rèn)為，在胰島素強(qiáng)化治療方案的選擇方面，CSII、MDI或預(yù)混胰島素每天注射2或3次的方案均可以根據(jù)實(shí)際情況選擇使用，而胰島素劑量的具體調(diào)整方法可參考《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》（見附表1）?！肮沧R(shí)”還指出，短期胰島素強(qiáng)化治療新診斷2型糖尿病方案適用于成人2型糖尿病患者。糖尿病患者合并急性并發(fā)癥（如酮癥酸中毒或重度慢性并發(fā)癥）時(shí)，其胰島素治療方案和時(shí)間需參照相關(guān)的指南。

表1 胰島素強(qiáng)化治療劑量調(diào)整方法

控制目標(biāo)

胰島素強(qiáng)化治療的血糖控制目標(biāo)可遵循《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》的控制目標(biāo)。空腹血糖控制在3.9～7.2mmol/L(70～130mg/ d1)，非空腹血糖控制在≤10.0mmol/L(180mg/ d1)。

“共識(shí)”還指出，胰島素強(qiáng)化治療時(shí)應(yīng)同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療及運(yùn)動(dòng)治療。

后續(xù)治療

大量的臨床研究證實(shí)，短期胰島素強(qiáng)化治療可使部分新診斷2型糖尿病患者獲得臨床緩解，緩解期為3～59個(gè)月。因此，“共識(shí)”推薦：對(duì)于短期胰島素強(qiáng)化治療未能誘導(dǎo)緩解的患者，是否繼續(xù)使用胰島素治療或改用其他藥物治療，應(yīng)由內(nèi)分泌?？漆t(yī)生根據(jù)患者的具體情況來確定。對(duì)治療達(dá)標(biāo)且臨床緩解者，可定期(如3個(gè)月)隨訪監(jiān)測(cè)；當(dāng)血糖再次升高，對(duì)空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2小時(shí)血糖＞10.0mmol/L的患者重新起始藥物治療，用藥選擇參考《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》。

血糖監(jiān)測(cè)

在胰島素強(qiáng)化治療過程中，需要密切監(jiān)測(cè)血糖。強(qiáng)化治療階段，血糖監(jiān)測(cè)需每周至少3天，每天監(jiān)測(cè)5～7個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖，以指導(dǎo)胰島素劑量和方案的調(diào)整。在胰島素強(qiáng)化治療結(jié)束后，僅需要醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療及運(yùn)動(dòng)鍛煉即可以維持血糖水平正常的患者，“共識(shí)”推薦在前3個(gè)月里每月進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，觀察空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖的變化；進(jìn)而可每3個(gè)月進(jìn)行1次血糖檢測(cè)。對(duì)于需要口服藥物治療的患者，按照《中國血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南（2011年版）》所推薦的方案進(jìn)行。

患者教育

對(duì)進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的患者，應(yīng)加強(qiáng)糖尿病的患者教育。有研究顯示，短期胰島素強(qiáng)化治療后，新診斷2型糖尿病患者中緩解組(血糖緩解時(shí)間在1年以上者)與非緩解組(血糖緩解時(shí)間不足1年者)相比，其治療前和隨訪階段都表現(xiàn)出更積極的態(tài)度，以及更好的自我管理能力。因此，在新診斷2型糖尿病患者接受短期胰島素強(qiáng)化治療前，臨床醫(yī)生和教育護(hù)士應(yīng)該給患者提供詳細(xì)充分的糖尿病和胰島素應(yīng)用方面的知識(shí)，以及方案結(jié)束后的監(jiān)測(cè)和后續(xù)治療方案的指導(dǎo)，以加強(qiáng)患者對(duì)疾病的信心和管理能力，以期提高短期胰島素強(qiáng)化治療的效果。

2型糖尿病管理要贏在起跑線

新診斷2型糖尿病患者的起始治療方案與其預(yù)后密切相關(guān)，短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)于部分血糖較高(空腹血糖＞11.1mmol/L)的新診斷2型糖尿病患者有明顯益處。雖然臨床上仍需要更多的研究來了解不同治療方案及療程間是否有差異、影響患者緩解率的因素及如何預(yù)測(cè)哪些患者可能獲得緩解等問題，但現(xiàn)在臨床上已經(jīng)在較廣泛的開展，臨床醫(yī)生需要規(guī)范相關(guān)的臨床使用，這樣才能獲得理想的效果。

此外，近年來2型糖尿病治療領(lǐng)域進(jìn)一步擴(kuò)大，基于腸降血糖素的糖尿病藥物以及手術(shù)治療都在廣泛開展。這些治療方式不僅取得了很好的臨床療效，也從多個(gè)角度提示2型糖尿病病情的可逆性。因此，在面對(duì)新診斷的2型糖尿病患者時(shí)，要想制定更好的個(gè)體化治療方案，我們還要綜合考慮血糖達(dá)標(biāo)之外的更多需求，特別是臨床緩解的可能性。

（徐赫男 編輯）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.03.003