徐赫男

臨床綜述

警惕糖尿病另一后備軍

徐赫男

【編者按】脂肪肝和糖尿病一樣正在全球大流行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為發(fā)達(dá)國(guó)家和中國(guó)富裕地區(qū)慢性肝病的首要病因，其發(fā)病率仍在增加且有低齡化發(fā)病趨勢(shì)。同時(shí)，NAFLD還與糖尿病有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的防治。

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2014.3.007

2型糖尿病即肝臟疾病

肝臟作為血糖和血脂代謝中樞，在糖脂代謝異常中的作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，2007年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)就指出“2型糖尿病即肝臟疾病”。2007年日本的一項(xiàng)研究顯示，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是日本中年男性發(fā)生2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它會(huì)顯著增加中年男性2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另有統(tǒng)計(jì)顯示，無(wú)糖尿病史的NAFLD患者中糖代謝異常比率達(dá)43.2%，其中14.4%為新診斷2型糖尿病。非糖尿病NAFLD患者脂肪含量＞10%時(shí)，即可出現(xiàn)胰島β細(xì)胞第一時(shí)相分泌功能受損甚至消失，這提示肝臟脂肪沉積可以損害β細(xì)胞功能。因此，除了糖尿病前期人群，NAFLD人群是另一個(gè)不容忽視的2型糖尿病“后備軍”。

NAFLD的流行病學(xué)

NAFLD在全球分布廣泛而較為常見，在美國(guó)的患病率高達(dá)20%～30%，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）為3.5%～5%。近十年來(lái)，亞太地區(qū)NAFLD發(fā)病率迅速增長(zhǎng)。我國(guó)富裕地區(qū)的成人NAFLD患病率與日本、韓國(guó)接近(12%～24%)，并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率＜7%)成為慢性肝病的首要病因。

NAFLD的病理生理學(xué)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其它明確的損肝因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。疾病譜隨病程進(jìn)展而表現(xiàn)不一，主要包括單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化及其相關(guān)肝硬化和肝癌。

至少10%～15%的NASH可以進(jìn)展至肝硬化，出現(xiàn)肝功能衰竭，甚至肝癌等并發(fā)癥。在美國(guó)，隱源性肝硬化占肝移植患者的10%，而大部分的隱源性肝硬化來(lái)自“耗竭的”NASH。長(zhǎng)期隨訪提示，NASH患者的生存率降低，且大多數(shù)患者進(jìn)展為糖耐量受損或2型糖尿病，心腦血管疾病的發(fā)病率也明顯增高。

NAFLD與糖尿病

NAFLD并非傳統(tǒng)意義上的肝臟疾病，其危害不僅僅局限于肝臟。NAFLD增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能與肝臟脂肪堆積以及可能伴隨的內(nèi)臟脂肪組織過(guò)多所導(dǎo)致的胰島素抵抗（IR）有關(guān)。事實(shí)上，脂肪肝本身就是一種肝臟IR的慢性狀態(tài)，肝臟IR可能發(fā)生于外周IR之前，進(jìn)而誘發(fā)和加劇外周IR，而IR則是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的主要病理生理環(huán)節(jié)之一。此外，伴隨NAFLD的慢性低度系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激狀態(tài)以及低脂聯(lián)素血癥等，亦對(duì)IR、相關(guān)代謝紊亂和2型糖尿病及其并發(fā)癥有不利影響。

另一方面，2型糖尿病也是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，NAFLD是2型糖尿病患者慢性肝病最常見的類型。這是由于胰島素抵抗是NAFLD、2型糖尿病和代謝綜合征共同的病理生理改變，它們之間互為影響，存在著惡性循環(huán)。

幾乎每個(gè)NAFLD患者都存在胰島素抵抗。在NAFLD的診斷中，患者經(jīng)常合并糖耐量異常或糖尿病，而且有些患者早在形成NAFLD之前，就已經(jīng)發(fā)展成糖尿病。國(guó)內(nèi)研究顯示，與對(duì)照人群相比,NAFLD患者更容易發(fā)生新的代謝紊亂。NAFLD組中2型糖尿病、高甘油三酯血癥、肥胖癥和高血壓的發(fā)病率均顯著高于對(duì)照人群。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)NAFLD患者在明確診斷后很快就發(fā)生了2型糖尿病、血脂紊亂和高血壓病。這些研究都提示我們,NAFLD可作為2型糖尿病的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

NAFLD與代謝綜合征

有研究提示，NAFLD本身就是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NAFLD患者也是心血管疾病的高危人群。因此，曾有人提出NAFLD比肥胖或腹型肥胖更能反映冠心病的危險(xiǎn)因素聚集傾向,NAFLD與代謝綜合征（MS）互為因果,共同促進(jìn)2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

MS是一組與IR密切相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素聚集狀態(tài),包括肥胖/內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖受損/糖耐量異常/2型糖尿病、甘油三酯增高、高密度脂蛋白膽固醇下降、高血壓以及脂肪肝等眾多組成部分。MS與NAFLD關(guān)系密切，被視為是MS累及肝臟的病理表現(xiàn),MS多種組分同時(shí)出現(xiàn)通常會(huì)伴隨更嚴(yán)重的肝臟病理改變。IR是NAFLD和MS共同的病理生理改變,且肝臟脂肪含量和胰島素敏感性的關(guān)系獨(dú)立于軀體脂肪含量。因此，MS是NAFLD強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素,合并MS的NAFLD患者其肝臟病變很難消退,NAFLD也會(huì)增加MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致和加重代謝紊亂。

NAFLD的危險(xiǎn)因素

NAFLD的危險(xiǎn)因素主要包括：

* 肥胖 尤其是內(nèi)臟性肥胖。

* 2型糖尿病 這是獨(dú)立于肥胖的NAFLD的重要危險(xiǎn)因素。

* 遺傳 有研究提示NAFLD的遺傳危險(xiǎn)為68%。

* 肝炎 在西方主要為丙型肝炎,而在中國(guó)則為乙型肝炎。

除此之外,來(lái)自亞洲的研究提示，NAFLD還存在其他一些危險(xiǎn)因素,包括老齡化、受教育程度低、家庭收入高、體力活動(dòng)少、睡眠呼吸暫停綜合征等。另外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NAFLD發(fā)病年齡存在性別差異,男性NAFLD的患病率高峰較女性發(fā)生早(男性為40～49歲,而女性為＞50歲)，這可能與雌激素具有部分對(duì)抗肝臟脂肪變性的作用有關(guān)。

NAFLD的篩查

至少有20%～25%的NAFLD患者在確診時(shí),體重指數(shù)(BMI)、血脂、血糖、血壓均在正常范圍,即所謂“隱源性脂肪肝”。與歐美人種相比,亞洲人隱源性脂肪肝似乎更常見。研究發(fā)現(xiàn),隱源性脂肪肝可能為肥胖和IR的早期階段。

血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平輕度增高是NAFLD患者常見的生化異常改變。在排除病毒性肝炎和酒精性肝病后,肝酶持續(xù)異常被認(rèn)為是診斷NAFLD的重要依據(jù)。

在臨床上，NAFLD患者常常具有一些共同的特點(diǎn)：年齡在三四十歲、大多為男性、存在超重或肥胖。他們往往是在體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)肝臟超聲異?；蜣D(zhuǎn)氨酶異常。因此，我們?cè)谂R床上應(yīng)對(duì)存在NAFLD危險(xiǎn)因素的個(gè)體，通過(guò)肝功能檢查和肝臟超聲檢查定期篩查NAFLD。

在臨床上,作為肝損傷和(或)反映療效的指標(biāo),血清轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)已得到廣泛應(yīng)用。但是,脂肪變性、炎癥及纖維化這些病理改變與轉(zhuǎn)氨酶水平之間的關(guān)系目前尚未明確。最近的一項(xiàng)研究顯示,ALT和AST24個(gè)月變化率與肝臟炎癥及纖維化程度呈正相關(guān),但由于血清肝酶存在波動(dòng)性,需要連續(xù)地進(jìn)行數(shù)值記錄,因此單一的肝酶水平檢測(cè)還不能成為肝活檢的替代方法。超聲診斷脂肪變性的準(zhǔn)確性尚可接受,但是不能鑒別NASH和NAFLD。定量方法可來(lái)評(píng)價(jià)脂肪變性,如CT與磁共振成像技術(shù)等,但這些檢查還不宜在臨床普遍實(shí)施。最近,隨著研究不斷進(jìn)展,涌現(xiàn)出很多新的技術(shù)與方法。有研究顯示,血漿Caspase 3產(chǎn)物—細(xì)胞角蛋白18片段水平與NASH相關(guān)。該指標(biāo)診斷NASH的特異性與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值接近100%,敏感性也很高,該檢測(cè)方法有可能成為臨床上診斷NASH的一個(gè)重要方法。

NAFLD的治療

NAFLD的治療不能僅局限于肝臟，而需要全面改善各種代謝紊亂和減少各種損肝因素，進(jìn)而減輕脂肪變性和炎癥，阻止肝纖維化進(jìn)展，減少肝硬化的發(fā)生。

目前并也沒有任何一種藥物可以確切有效地治療NAFLD。臨床實(shí)踐中需要采用綜合管理方案，包括：

·積極防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素；

·糾正不良生活方式；

·避免可能加重肝臟損害的其他因素；

·體重超重、內(nèi)臟性肥胖以及短期內(nèi)體重增長(zhǎng)迅速的NAFLD患者應(yīng)積極減重（詳見下文）；

·2型糖尿病及糖尿病前期或內(nèi)臟性肥胖者，考慮應(yīng)用二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物；

·積極糾正血脂紊亂；

·必要時(shí)采用針對(duì)肝病的藥物輔助治療。

減重

體重減輕可減少白色脂肪，繼而改善IR。減重應(yīng)以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)，必要時(shí)考慮藥物及外科手術(shù)治療。

生活方式干預(yù) 改善生活方式最主要包括飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療，這是伴有肥胖的NAFLD患者的一線治療。飲食控制主要是限制總熱量和脂肪的攝入，并調(diào)整碳水化合物的種類。研究顯示，通過(guò)限制熱量攝取減輕體重，不論有無(wú)運(yùn)動(dòng)治療，均可明顯改善成人和兒童的超重和肥胖患者的代謝狀況。肝活檢證實(shí)的NAFLD患者限制熱量攝取（不論有無(wú)運(yùn)動(dòng)治療）可以明顯降低血清ALT水平。

運(yùn)動(dòng)可提高NAFLD患者肌肉的胰島素敏感性，提倡采取中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，每次30分鐘，每周3～5次。

減重通常以6個(gè)月減輕體重的10%為宜。對(duì)于高度脂肪浸潤(rùn)的患者，體重驟減超過(guò)1.6kg/周會(huì)加重門管區(qū)炎癥和肝纖維化，膽結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)也增加。

藥物減重 基礎(chǔ)治療6個(gè)月體重下降每月＜0.45公斤，或體重指數(shù)（BMI）＞27kg/m2合并血脂、血糖、血壓等兩項(xiàng)以上指標(biāo)異常者，可考慮加用西布曲明或奧利司他等減肥藥物，但每周體重下降不宜超過(guò)1.2kg（兒童每周體重下降不應(yīng)超過(guò)0.5kg）。

一項(xiàng)回顧性分析顯示采用西布曲明治療1年后體重下降比安慰劑組超出4.5kg，胰島素抵抗減輕，糖脂代謝紊亂改善，同時(shí)優(yōu)化肝臟的生化指標(biāo)和B超等影像學(xué)表現(xiàn)。

奧利司他是可逆性脂肪酶抑制劑，可降低腸道對(duì)食物脂肪的吸收。研究顯示，服用奧利司他4年可降低2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，增加胰島素敏感性，減輕肝脂肪變性和纖維化程度，但長(zhǎng)期效果仍有待評(píng)估。

手術(shù)減重 適用于BMI＞40kg/m2，或BMI＞35kg/m2同時(shí)伴有肥胖相關(guān)疾病（高血壓、胰島素抵抗、高血脂、睡眠呼吸暫停綜合征等）的患者。通常，這些患者經(jīng)過(guò)調(diào)整生活方式及藥物治療減重?zé)o效，而手術(shù)減重可以迅速見效且效果持久。減肥手術(shù)可在改善IR和減少代謝綜合征和糖尿病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，減輕甚至逆轉(zhuǎn)NASH和肝纖維化，并顯著改善患者社會(huì)心理功能和生活質(zhì)量。但不同的手術(shù)方式療效有一定差異，術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)傾倒綜合征、維生素缺乏以及腹瀉等并發(fā)癥，因此應(yīng)嚴(yán)格選擇手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方法，并關(guān)注體重快速下降和營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)肝臟的不利影響。

改善IR

IR是代謝綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)，同樣也在NAFLD的發(fā)病中起核心作用。目前廣泛使用的胰島素增敏劑有二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物。

二甲雙胍 可改善胰島素抵抗并減輕體重，還可改善腫瘤壞死因子TNF-α誘導(dǎo)所致的肝脂肪變、炎癥和纖維化。有研究表明，服用二甲雙胍2000mg/d，3個(gè)月后血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯降低，其療效優(yōu)于飲食控制組和維生素E組。NAFLD患者對(duì)二甲雙胍的耐受性較好，且大劑量使用后未觀察到明顯的不良反應(yīng)，但該藥的長(zhǎng)期有效性和安全性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

噻唑烷二酮類 可通過(guò)活化過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），提高脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。由于此類藥物可引起體重增加，常與二甲雙胍合用。

調(diào)脂

不伴有高脂血癥的NAFLD患者原則上不采用調(diào)脂藥物；伴有高脂血癥的NAFLD患者可適當(dāng)加用調(diào)脂藥物，但必須監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶水平。通常，血脂紊亂經(jīng)基礎(chǔ)治療和（或）應(yīng)用減肥、降糖藥物3～6月以上，仍呈混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個(gè)以上危險(xiǎn)因素，需考慮加用貝特類、他汀類或普羅布考等調(diào)脂藥物。

其他藥物

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）與代謝綜合征也存在一定關(guān)聯(lián)。肝病患者體內(nèi)RAAS處于活化狀態(tài)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可用作NAFLD患者治療高血壓的首選用藥。ARB和ACEI不僅是降壓藥，還可通過(guò)活化PPARγ進(jìn)而緩解IR，并且通過(guò)抑制肝臟星狀細(xì)胞增殖起到抗纖維化作用。有研究顯示，替米沙坦和奧美沙坦治療NAFLD患者，IR和ALT水平均得到改善，且替米沙坦優(yōu)于奧美沙坦。

保肝

以下患者可考慮應(yīng)用抗氧化、抗炎、抗纖維化等保肝類藥物，一般選擇1～2種保肝藥物，療程半年至1年。

·單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個(gè)月仍無(wú)效或所采用的基礎(chǔ)治療有可能誘發(fā)和（或）導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥者；

·隱源性脂肪肝有慢性肝病相關(guān)征象者；

·肝功能異?；蚋位顧z示存在炎癥壞死纖維化的NASH患者；

·脂肪性肝炎/進(jìn)展性肝纖維化的高危人群。

必需磷脂 脂肪肝的病理變化之一就是肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜受損和膜磷脂喪失，由此導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死或功能受損。必需磷脂本身含不飽和脂肪酸，通過(guò)激活磷脂依賴性脂解酶促進(jìn)線粒體膜修復(fù)，清除肝組織中沉積的脂肪。多烯磷脂酰膽堿是一種必需磷脂，主要活性成分是人體不能合成的1，2-二亞油酰磷脂酰膽堿（DLPC），DLPC進(jìn)入肝細(xì)胞與細(xì)胞膜結(jié)合，增加膜的流動(dòng)性，使受損細(xì)胞膜恢復(fù)，同時(shí)減少自由基的生成。

熊去氧膽酸 該藥常用于膽汁淤積性肝病的治療，可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，保護(hù)線粒體，減輕膽鹽的毒性。近來(lái)研究顯示膽汁酸是糖脂代謝中的信號(hào)分子之一。因此，推測(cè)熊去氧膽酸（UDCA）等膽汁酸可以治療IR和NAFLD。早期的開放性試驗(yàn)顯示UDCA的確可改善NAFLD患者ALT水平和肝臟脂肪變性。但另一項(xiàng)應(yīng)用UDCA治療NASH患者的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)卻未證實(shí)其療效。

抗氧化劑 氧化應(yīng)激在IR、代謝綜合征和NAFLD的發(fā)病中起了重要的作用。理論上使用抗氧化劑可以保護(hù)肝細(xì)胞受到氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的攻擊。維生素E具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化的作用。兩項(xiàng)小樣本試驗(yàn)顯示維生素E可改善NAFLD患者血清肝酶。但是另外兩項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)卻提示維生素E沒有療效。因此今后還需更進(jìn)一步的研究。

甜菜堿 是膽堿的天然代謝產(chǎn)物，可以增加S-腺苷甲硫氨酸的水平。一項(xiàng)觀察研究顯示，NASH患者使用甜菜堿后血清轉(zhuǎn)氨酶水平、肝臟脂肪變性及炎癥壞死纖維化都有所好轉(zhuǎn)。

水飛薊素 研究表明，水飛薊素具有多方面的藥理學(xué)活性，如抗氧化、抑制NO、降低磷脂酶活性、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生、免疫調(diào)節(jié)等，從而在整體上產(chǎn)生比較好的抗脂肪肝療效。

移植手術(shù)

對(duì)于NASH相關(guān)終末期肝病和部分隱源性肝硬化肝功能失代償患者，如有手術(shù)適應(yīng)癥，可考慮肝移植。但要注意的是，BMI＞40kg/m2屬肝移植的禁忌證。盡管肝移植是延長(zhǎng)患者生命的一種選擇，但NAFLD在移植肝臟中仍會(huì)復(fù)發(fā)，且很快可從單純性脂肪變性發(fā)展為NASH。研究表明，肝移植不能治愈潛在的代謝紊亂。因此，減輕體重、充分治療糖脂代謝紊亂是肝移植前后的主要治療目標(biāo)。

小結(jié)

防治NAFLD面臨很多困難，例如，很多患者為年輕、沒有明顯癥狀的患者,與慢性病毒性肝炎患者相比,他們對(duì)疾病的關(guān)心度不夠；改善生活方式雖然是最有效的基礎(chǔ)治療，但很多患者難以堅(jiān)持，也缺乏對(duì)改變生活方式治療價(jià)值的重視。因此，NAFLD重在預(yù)防，而健康教育則是重中之重。讓公眾充分認(rèn)識(shí)到NAFLD的高患病率以及危害性和后果的嚴(yán)重性，在思想觀念上給予高度重視，讓患者認(rèn)識(shí)到目前治療NAFLD還沒有特效藥物，最有效的方法就是糾正不良生活方式，這樣才能提高患者的依從性。

河北省高碑店市東安醫(yī)院