李 琳 張國(guó)新

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

人體微生態(tài)系統(tǒng)包括口腔、皮膚、泌尿、胃腸道四個(gè)微生態(tài)系統(tǒng)，其中胃腸道微生態(tài)平衡對(duì)人類健康起重要作用，這些微生物與宿主共生進(jìn)化，在為宿主提供營(yíng)養(yǎng)、抵抗病原菌入侵、調(diào)控上皮發(fā)育、指導(dǎo)先天性免疫等方面發(fā)揮重要作用，被稱為人體不可缺少的“器官”[1-2]。研究[3]表明，胃腸道微生態(tài)在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。胃癌是全球第二位致死性腫瘤[4]。近年來(lái)，胃癌在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率總體呈下降趨勢(shì)[5]，然而在我國(guó)，胃癌病死率仍逐年上升[6]。明確胃癌的發(fā)病機(jī)制，對(duì)其治療具有重要意義。目前已證實(shí)幽門螺桿菌(Hp)是引起胃癌發(fā)生的高危因素。此外，研究[7]顯示，胃癌患者胃腸道中乳桿菌、韋榮球菌、鏈球菌、普雷沃菌數(shù)量增加，但這些菌種的變化在胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用有待研究。本文就胃腸道微生態(tài)與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

一、胃腸道微生態(tài)的生物學(xué)功能

1. 胃腸道微生態(tài)的組成：人體胃腸道包含約30屬1 000種細(xì)菌，數(shù)量為1014個(gè)，約為人體細(xì)胞數(shù)量的10倍[8]。與人體共生的微生物的基因總和稱為元基因組，通過(guò)分析元基因組可確定胃腸道微生物群落的組成和功能，是認(rèn)識(shí)胃腸道中復(fù)雜的微生物群落的重要途徑[9]。胃腸道菌群大致分為三類，一類為與宿主共生的生理性細(xì)菌，以專性厭氧菌為主，具有營(yíng)養(yǎng)與免疫調(diào)節(jié)作用；其次為與宿主共生的條件致病菌，以兼性需氧菌為主，在宿主抵抗力降低、過(guò)度使用廣譜抗菌藥物等因素下，該類細(xì)菌可成為優(yōu)勢(shì)菌群誘發(fā)疾?。涣硪活悶椴≡?，數(shù)量少，大多為過(guò)路菌，長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少，一旦數(shù)量超出正常范圍則可致病[10]。

2. 胃腸道微生態(tài)的生理作用：人體健康與胃腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。胃腸道菌群在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中，通過(guò)個(gè)體適應(yīng)和自然選擇，使菌群中不同種類間，菌群與宿主間，菌群、宿主與環(huán)境間，始終處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，形成一個(gè)相互依存、相互制約的系統(tǒng)。正常菌群對(duì)宿主產(chǎn)生有益作用，主要表現(xiàn)為：①營(yíng)養(yǎng)作用：合成多種維生素，如維生素K、B1、B2、B6等；利用蛋白質(zhì)殘?jiān)铣杀匦璋被?，如天冬氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸等；參與糖類和蛋白質(zhì)的代謝；促進(jìn)鐵、鎂、鋅等礦物元素吸收[2]。②生物拮抗：定植于黏膜上皮細(xì)胞，產(chǎn)生定植抗力，并借助胃腸道黏膜屏障和胃腸道內(nèi)殺菌物質(zhì)以及免疫系統(tǒng)，共同防御外籍菌黏附和定植[1]。③免疫作用：促進(jìn)腸道黏膜分泌IgA，分泌量超過(guò)人體免疫球蛋白總量的70%[11]；活化輔助型T細(xì)胞(Th)1、Th17，分泌大量炎性因子如干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等作用于抗原呈遞細(xì)胞，使其誘導(dǎo)大量炎性介質(zhì)以及多種活性氧分泌，從而保護(hù)機(jī)體抵御致病菌攻擊。

二、胃腸道微生態(tài)菌群的檢測(cè)

傳統(tǒng)檢測(cè)胃腸道微生物菌群的方法主要是通過(guò)計(jì)算胃黏膜、胃液、腸內(nèi)容物中的活菌克隆數(shù)量，從而對(duì)菌群進(jìn)行定量分析，但該檢測(cè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力且易受外界因素的影響。近年來(lái)隨著分子微生態(tài)研究的發(fā)展，相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用使胃腸道微生態(tài)菌群的檢測(cè)水平得到顯著提升。Monstein等[12]應(yīng)用16S rDNA序列分析研究胃內(nèi)微生物菌群，發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)除Hp外，還存在腸球菌屬、假單胞菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬、口腔球菌屬。Huipeng等[13]運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)-變性梯度凝膠電泳技術(shù)檢測(cè)了結(jié)腸癌患者和健康人腸道菌群的構(gòu)成，結(jié)果顯示結(jié)腸癌患者腸道內(nèi)菌群的多樣性和豐度均低于正常人，而擬桿菌屬比例明顯增加，提示此種腸道菌群的變化可能與結(jié)腸癌的發(fā)生相關(guān)，但具體作用機(jī)制尚未明確。Lofgren等[14]的研究對(duì)轉(zhuǎn)基因FVB/N胰島素-胃泌素(INS-GAS)小鼠給予Hp灌胃建立胃腸道上皮內(nèi)瘤變小鼠模型，收集胃腸道黏膜組織行焦磷酸測(cè)序，結(jié)果顯示小鼠胃內(nèi)擬桿菌比例降低，厚壁菌比例增加，而盲腸和結(jié)腸內(nèi)菌群構(gòu)成比例無(wú)明顯改變，提示胃內(nèi)菌群改變可能會(huì)促進(jìn)胃酸缺乏的小鼠發(fā)生胃腸道上皮內(nèi)瘤變。

三、胃腸道微生態(tài)在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

1. 胃腸道微生態(tài)在胃癌中的變化：Dicksved等[7]對(duì)比了消化不良患者和胃癌患者的胃內(nèi)菌群，結(jié)果顯示兩者胃內(nèi)菌群構(gòu)成種類無(wú)明顯差異，主要為五個(gè)細(xì)菌類群：厚壁菌門、變形菌門、放線菌門、擬桿菌門、梭桿菌門，然而胃癌患者胃內(nèi)Hp數(shù)量相對(duì)較少，優(yōu)勢(shì)菌群主要由鏈球菌屬、乳酸菌屬、韋榮球菌屬、普雷沃菌屬構(gòu)成，但這些菌種與胃癌的關(guān)系尚未明確，有待進(jìn)一步研究。Sj?stedt等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者胃內(nèi)細(xì)菌數(shù)量增多，此可能與胃內(nèi)pH值升高，為細(xì)菌生長(zhǎng)提供了有利的微生態(tài)環(huán)境有關(guān)。細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)可導(dǎo)致胃內(nèi)微生態(tài)平衡破壞，同時(shí)其代謝產(chǎn)物可損害胃黏膜，甚至誘發(fā)癌變。

2. Hp：Hp作為慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤的主要誘發(fā)因子，世界衛(wèi)生組織已將其列為Ⅰ類致癌因子[16]。Hp通過(guò)其毒力致病因子如空泡毒素相關(guān)蛋白A(VacA)、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)、尿素酶、黏附因子、血型抗原結(jié)合黏附素基因、脂多糖以及感染后引起炎癥和免疫反應(yīng)等參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展[17-18]。Lertpiriyapong 等[3]對(duì)Hp INS-GAS小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，Hp定植胃黏膜可引起IL-11、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)以及癌癥相關(guān)基因表達(dá)升高，促進(jìn)胃癌發(fā)展。Hayashi等[19]的研究顯示，Hp分泌的CagA可通過(guò)上調(diào)c-myc、DNMT3B、EZH2表達(dá)，下調(diào)miR-26a、miR-101表達(dá)，使let-7表達(dá)下降，從而激活Ras通路，引起致癌基因Ras表達(dá)上升，參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展。Cheng等[20]應(yīng)用全基因組甲基化分析發(fā)現(xiàn)，在人Hp相關(guān)胃癌組織中，Hp可通過(guò)誘導(dǎo) FoxD3甲基化，抑制細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子CYFIP2、RARB 激活，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和侵襲。

3. 乳酸桿菌：Lertpiriyapong等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，在Hp INS-GAS小鼠模型中僅梭菌屬、擬桿菌屬、乳酸桿菌屬三種菌群可加速Hp相關(guān)胃炎發(fā)展為上皮內(nèi)瘤變，提示在促進(jìn)胃癌發(fā)生的過(guò)程中菌群特異性的作用強(qiáng)于菌群多樣性。Mahkonen等[21]應(yīng)用乳酸桿菌、雙歧桿菌刺激原發(fā)性人胃癌細(xì)胞AGS和轉(zhuǎn)移性人胃癌細(xì)胞NCI-N87，并檢測(cè)環(huán)氧合酶-1(COX-1)、COX-2、COX-1-IR 表達(dá)，結(jié)果顯示乳酸桿菌刺激NCI-N87細(xì)胞后COX-1表達(dá)增加，而雙歧桿菌刺激AGS、NCI-N87細(xì)胞后COX-1、COX-2、COX-1-IR表達(dá)無(wú)明顯改變，提示乳酸桿菌可通過(guò)誘導(dǎo)具有細(xì)胞保護(hù)作用的COX-1產(chǎn)生，從而抑制轉(zhuǎn)移性胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Weiss等[22]將C57BL/6小鼠來(lái)源的骨髓巨噬細(xì)胞與Hp、乳酸桿菌分別單獨(dú)培養(yǎng)和共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)Hp通過(guò)其毒力因子VacA抑制乳酸桿菌誘導(dǎo)IFN-β、IL-12的產(chǎn)生，進(jìn)一步通過(guò)宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，Hp和乳酸桿菌共培養(yǎng)細(xì)胞的P2rx2、Pdxp表達(dá)明顯升高。其中，P2rx2為三磷酸腺苷(ATP)受體，與ATP結(jié)合介導(dǎo)神經(jīng)元間的突觸傳遞以及信號(hào)從神經(jīng)元向平滑肌的傳遞。Pdxp基因編碼5’-磷酸吡哆醇磷酸酶，可催化5’-磷酸吡哆醛和5’-磷酸吡哆醇去磷酸化生成吡哆醛和吡哆醇，促進(jìn)維生素B6的合成。有研究[23]發(fā)現(xiàn)表達(dá)Pdxp基因的植株結(jié)瘤數(shù)量減少，結(jié)瘤時(shí)間推遲，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)瘤的能力下降，提示Pdxp表達(dá)升高可能具有抑癌效應(yīng)。Osaki等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，蒙古沙鼠胃內(nèi)原籍微生物群可被Hp長(zhǎng)期感染所破壞。Hp感染沙鼠的胃黏膜中乳酸桿菌、擬球梭菌、柔嫩梭菌數(shù)量增多，奇異菌數(shù)量減少，此種胃內(nèi)微生態(tài)的變化可能對(duì)Hp感染具有抑制作用。目前關(guān)于Hp與乳酸桿菌在胃癌中相互作用的機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

4. 雙歧桿菌、腸球菌、芽孢桿菌：陳旭等[25]通過(guò)提取雙歧桿菌屬兩歧雙歧桿菌細(xì)胞表面成分胞外多糖(EPS)，將3種不同濃度的EPS作用于人胃癌細(xì)胞BGC-823，發(fā)現(xiàn)EPS可通過(guò)延長(zhǎng)G0/G1期抑制BGC-823細(xì)胞生長(zhǎng)，且呈劑量和時(shí)間依賴關(guān)系，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EPS可抑制細(xì)胞內(nèi)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)表達(dá)，且隨著EPS對(duì)細(xì)胞的抑制，細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量顯著增加，提示EPS抑制BGC-823細(xì)胞生長(zhǎng)可能與改變細(xì)胞端粒酶限速因子hTERT的表達(dá)和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度有關(guān)。Kuo等[26]對(duì)蒙古沙鼠研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用含雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的酸奶可減輕Hp誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，并抑制腸化生，相關(guān)機(jī)制與益生菌誘導(dǎo)IL-10表達(dá)升高和TNF-α表達(dá)降低有關(guān)。Strickertsson等[27]的研究顯示，腸球菌可促進(jìn)胃腺癌細(xì)胞MKN74內(nèi)活性氧簇生成，誘導(dǎo)線粒體DNA不穩(wěn)定性，促進(jìn)腫瘤形成。Seo等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，芽孢桿菌可通過(guò)上調(diào)bax表達(dá)、下調(diào)bcl-2表達(dá)，誘導(dǎo)胃腺癌細(xì)胞AGS凋亡。

四、胃腸道微生物菌群與胃癌的治療

目前，應(yīng)用益生菌及其代謝產(chǎn)物治療胃腸道疾病越來(lái)越受到關(guān)注。益生菌是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，定植于人體胃腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能產(chǎn)生確切健康功效，改善宿主微生態(tài)平衡。目前已發(fā)現(xiàn)的益生菌可分成三大類：①乳桿菌類，如嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、詹氏乳桿菌、拉曼乳桿菌等；②雙歧桿菌類，如長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌、卵形雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌等；③革蘭陽(yáng)性球菌，如糞鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌等[29-30]。多項(xiàng)研究[29，31]表明，益生菌及其代謝產(chǎn)物對(duì)Hp具有抑制作用，其可抑制Hp在胃黏膜上皮定植、生長(zhǎng)，降低Hp活力，并以破壞細(xì)胞壁等方式殺滅Hp。王克儉等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者術(shù)后接受腸內(nèi)微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)可增強(qiáng)患者的免疫能力，并降低發(fā)生感染的概率。Orlando等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌屬可抑制胃癌細(xì)胞株生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，飲食補(bǔ)充乳酸菌屬具有潛在預(yù)防胃癌發(fā)生的作用。Cousin等[34]的研究顯示，以含有費(fèi)氏丙酸桿菌的發(fā)酵乳的上清液培養(yǎng)胃癌細(xì)胞株HGT-1，可引起細(xì)胞凋亡增加，表現(xiàn)為染色質(zhì)凝聚、凋亡小體形成、細(xì)胞周期阻滯等，此外，費(fèi)氏丙酸桿菌亦可提高化療藥物喜樹堿的細(xì)胞毒性，相關(guān)作用可能與費(fèi)氏丙酸桿菌的代謝產(chǎn)物丙酸和乙酸有關(guān)，提示含有費(fèi)氏丙酸桿菌的發(fā)酵乳可作為預(yù)防或治療胃癌的輔助飲食。目前臨床對(duì)胃癌的治療尚未充分考慮對(duì)胃內(nèi)微生態(tài)平衡的保護(hù)，對(duì)胃癌的生態(tài)防治是消化病學(xué)和微生態(tài)學(xué)共同面臨的課題，有待于聯(lián)合深入研究。

五、結(jié)語(yǔ)

目前研究表明，胃腸道微生態(tài)紊亂與胃癌等多種胃腸道疾病密切相關(guān)。隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的發(fā)展和人類元基因組計(jì)劃的開展，微生物菌群的特征、不同菌群間的作用、菌群與宿主的相互作用及其致病機(jī)制有望得到深入、系統(tǒng)的研究，微生態(tài)制劑應(yīng)用于疾病防治的療效和機(jī)制有望逐步明確。

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