洪 劉(綜述)，劉廷筑，吳立榮(審校)

(1.貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴陽 550001； 2.貴陽醫(yī)學院附屬貴陽市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴陽 550001)

中國高血壓防治指南2010(新版指南)指出，鈣拮抗劑是中國高血壓人群降壓治療有效證據(jù)最充分的一類藥，采用了我國在高血壓領域研究的大量證據(jù)，具有鮮明的中國特色[1]。苯磺酸左旋氨氯地平和人血清白蛋白的相互作用中，人血清白蛋白作為載體固有的特異性比和特異度都較高，具有高的親和力和特異性，并且能進行有效的藥物釋放使其履行特定的生物學活性[2]。苯磺酸左旋氨氯地平目前臨床上已經(jīng)被廣泛應用,通過國內(nèi)外基礎及臨床研究發(fā)現(xiàn)能同時舒張腎出球及入球小動脈，能有效控制老年性高血壓(特別是腎性高血壓)。該藥具有谷峰比值高、半衰期長、副作用小等特點。

1 苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓的影響

苯磺酸左旋氨氯地平可以直接松弛血管平滑肌，擴張外周小動脈，產(chǎn)生降壓作用，其降壓持久，藥物不良反應率低于氨氯地平。長期以來，苯磺酸左旋氨氯地平在高血壓中治療中發(fā)揮著重要作用。胡大一等[3]以輕中度高血壓患者為研究對象，治療8周后苯磺酸左旋氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組的收縮壓均顯著降低，兩組藥物治療的有效率分別為84.91%、77.45%，苯磺酸左旋氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組血壓降低幅度差異無統(tǒng)計學意義，本試驗還觀察了血壓水平與藥物漏服之間的影響，結果藥物漏服24 h和48 h后，兩組患者的收縮壓和舒張壓均有相應增高，但仍<140/90 mm Hg，結果表明，苯磺酸氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地能很好地降低血壓，長期應用后，偶爾漏服仍能很好的維持降壓效果。Pathak等[4]以輕中度高血壓患者作為受試者的試驗研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平(5 mg/d)與左旋氨氯地平(2.5 mg/d)具有相似降壓作用。Kim等[5]以輕中度高血壓患者為對象進行的研究顯示，左旋氨氯地平(2.5 mg/d)降壓作用和其他三代鈣通道阻滯劑相同。2007年，印度研究人員在左旋氨氯地平臨床應用后所進行的研究進一步論證了以前的研究結果[6]。

心腦血管事件與高血壓的晝夜節(jié)律變化關系密切。苯磺酸左旋氨氯地平的半衰期達49.6 h，口服吸收緩慢，谷峰比值高。其谷峰比值比較符合“時間治療學”[7]。Gui等[8]通過對易卒中自發(fā)性高血壓大鼠和去竇弓神經(jīng)大鼠應用左旋氨氯地平和比索洛爾實驗，將自發(fā)性高血壓大鼠組和去竇弓神經(jīng)大鼠組分別分成實驗組和對照組，實驗組均聯(lián)合應用左旋氨氯地平和比索洛爾，對照組單獨應用苯磺酸左旋氨氯地平，在接受藥物組合治療的去竇弓神經(jīng)大鼠的實驗組大鼠梗死面積較對照組小，結果顯示，苯磺酸左旋氨氯地平能有效降低自發(fā)性高血壓大鼠和去竇弓神經(jīng)大鼠的收縮壓，增加壓力反射敏感性和降低收縮壓變異性，左旋氨氯地平與比索洛爾聯(lián)合使用能較好地預防卒中。周榮等[9]在研究苯磺酸左旋氨氯地平24 h收縮壓變異性中，發(fā)現(xiàn)治療前后分別為(14.9±3.1) mm Hg和(11.2±2.8) mm Hg，結果在血壓變異性的控制方面，苯磺酸左旋氨氯地平不僅能顯著降低老年患者的血壓，還能將非杓型血壓向杓型血壓轉變，恢復血壓的晝夜節(jié)律，并且能降低血壓的變異性，從而預防靶器官損傷，是一種非常理想的治療高血壓一線藥物。

2 苯磺酸左旋氨氯地平對血管內(nèi)皮細胞功能及動脈內(nèi)膜-中膜影響

血管內(nèi)皮細胞生長因子是一種特異作用于血管內(nèi)皮細胞的強有力、多功能細胞因子，可促進血管內(nèi)皮細胞增生、分裂，使血管通透性增加并且促使新血管生成，是反映血管內(nèi)皮增殖性和通透性的有效指標。余慧文等[10]研究顯示，血管內(nèi)皮細胞生長因子在高血壓心血管重構中起著主要作用，患者應用左旋氨氯地平治療8周后血管內(nèi)皮細胞生長因子顯著降低，表明左旋氨氯地平不僅具有降壓作用，還具有心血管重塑的逆轉功能。楊永梅[11]研究中用7.5 MHz線陣探頭檢測頸動脈平均內(nèi)膜中層厚度，治療前頸動脈平均內(nèi)膜中層厚度為(1.03±0.13) mm治療后頸動脈平均內(nèi)膜中層厚度為(0.83±0.17) mm，表明苯磺酸左旋氨氯地具有逆轉頸動脈平均內(nèi)膜中層厚度增加的作用，進而延緩動脈硬化的進程。血管內(nèi)皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化發(fā)生的初發(fā)事件，防治心腦血管疾病的重要措施是防治動脈粥樣硬化。金愛萍等[12]研究提示，苯磺酸左旋氨氯地平降壓治療同時升高脂聯(lián)素水平、延緩高血壓患者的動脈病變。大量研究證明，第三代鈣拮抗劑在延緩頸動脈粥樣硬化進展中具有重要作用。

3 苯磺酸左旋氨氯地平對心臟結構和功能作用

血壓持續(xù)升高、外周阻力逐漸增大，心肌處于超負荷狀態(tài)，心室壁張力升高，交感神經(jīng)的興奮性增加，兒茶酚胺類物質的釋放刺激合成心肌細胞蛋白質，心肌細胞間的膠原纖維出現(xiàn)增生，繼而左心室壁開始增厚、心臟向心型增大及心臟重量增加，最終導致心律失常和心功能不全。左旋氨氯地平使左心室肥厚逆轉的機制可能是持續(xù)阻滯細胞鈣離子內(nèi)流，進而使細胞的興奮-收縮耦聯(lián)受到抑制，使血中內(nèi)皮素降低、降鈣素基因相關肽升高、減少心臟做功；鈉鹽排出增加使腎上腺素的活性降低，降低兒茶酚胺對心肌刺激；使血管緊張素Ⅱ對心肌蛋白刺激作用被阻斷，心肌細胞的肥大減少并減少心肌間質的生成。龐志華等[13]在研究中以左心室各項指標(包括室間隔舒張末期厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室后壁舒張末期厚度)，根據(jù)Devereux公式計算左心室重量指數(shù)和左心室重量，左心室肥厚的診斷指標為左心室重量指數(shù)男>134 g/m2，女>110 g/m2，治療24周后左心室以上各項指標比較均顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義。在余慧文等[14]的研究中，62例原發(fā)性高血壓患者根據(jù)左心質量指數(shù)分左心肥厚組30例和非肥厚組32例，均給予苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg/d。治療1年后，兩組患者的左心室質量指數(shù)均有下降，提示左旋氨氯地平治療可有效逆轉左心室肥厚。孫國強等[15]研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者用左旋氨氯地平聯(lián)合培哚普利治療后，舒張末期左心室后壁厚度、舒張末期室間隔厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑及左心室重量指數(shù)水平均顯著低于同期單獨用左旋氨氯地平的對照組(P<0.05)，表明左旋氨氯地平聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑藥物治療老年高血壓合并左心室肥厚具有協(xié)同效應，能夠顯著降低血壓，逆轉左心室肥厚。

4 苯磺酸左旋氨氯地平對腎功能影響

苯磺酸左旋氨氯地平對腎臟起保護作用的機制主要為擴張腎小球出球小動脈和入球小動脈，提高腎臟血流量，減少自由基形成，能有效地抑制腎小球基膜肥大和增生，使蛋白尿生成減少。賈建朋等[16]利用對原發(fā)性高血壓患者腎功能影響相關研究，觀察到利用苯磺酸左旋氨氯地平治療8周后，腎小球濾過率顯著升高，因此長期應用苯磺酸左旋氨氯地平可在平穩(wěn)降壓的同時，有效地降低高血壓造成的早期腎損害。陳源源等[17]在左旋氨氯地平對血壓控制不良患者微量白蛋白尿逆轉作用的研究中，利用左旋氨氯地平和氫氯噻嗪干預12周后，左旋氨氯地平組35例患者和氫氯噻嗪組27例患者血壓達標，有效率分別為67.3%、64.3%，高血壓伴微量白蛋白尿轉陰率分別為53.8%、19.0%(P<0.05)；血壓<140/90 mm Hg，微量白蛋白尿下降≥3O%的比例分別為80.8%和64.3%(P<0.05)，表明血管緊張素阻滯劑聯(lián)合鈣通道阻滯劑或利尿劑的治療方案，在降低血壓以及達標率方面無顯著差異，但聯(lián)合左旋氨氯地平在降低微量白蛋白尿方面明顯優(yōu)于聯(lián)合利尿劑方案。王宏等[18]研究顯示，高血壓患者經(jīng)左旋氨氯地平治療后，患者血壓顯著下降，并且血、尿微球蛋白顯著下降，表明左旋氨氯地平對腎臟有保護作用。

5 苯磺酸左旋氨氯地平藥物相關不良反應

左旋氨氯地平不良反應較輕，發(fā)生率較苯磺酸氨氯地平和硝苯地平等藥物顯著降低。馬春華等[19]研究發(fā)現(xiàn)，左旋氨氯地平不良反應少于氨氯地平，兩藥均可使紅細胞和血紅蛋白水平有所上升，患者應用左旋氨氯地平2.5 mg，血鉀水平有所下降，其發(fā)生機制有待于研究。左旋氨氯地平的耐受性好，頭痛、頭暈、疲勞、失眠、水腫、腹痛、心悸、面紅等不良反應較少見；皮疹、瘙癢、呼吸困難、消化不良、肌肉痙攣和乏力極少見，該藥極少有胸痛和心肌梗死等不良反應發(fā)生。近年相關國外報道，大劑量使用氨氯地平可引起牙齦肥大[20]。我國還未發(fā)現(xiàn)相關左旋氨氯地平引起牙齦肥大的報道。

6 小 結

苯磺酸左旋氨氯地平是第三代長效二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的代表產(chǎn)品，2001年國家食品藥品監(jiān)督管理局批準該藥上市。由于苯磺酸左旋氨氯地平采用手性藥物現(xiàn)代拆分技術，去除氨氯地平中的右旋部分，使其左旋體得以保留，該藥物作用時間長、谷峰比值高、副作用小，是我國擁有獨立知識產(chǎn)權的抗高血壓藥物，現(xiàn)已作為一線用藥，廣泛地應用心腦血管疾病的治療。隨著對苯磺酸左旋氨氯地平有效作用機制的不斷深入研究，未來可以發(fā)掘出更為深層次的臨床應用效果。

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