杜曉琳，王 睿，馮仕銀，黃 娟，雍小蘭

普伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA 還原酶）的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以選擇性地作用于合成膽固醇的主要臟器-肝臟和小腸，被廣泛用于高膽固醇血癥，現(xiàn)也已普遍用于心血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防。由于本品在同類(lèi)藥物中具有特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征，本文綜述了普伐他汀的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及由此產(chǎn)生的與其他藥物的相互作用，為臨床合理及安全用藥提供依據(jù)。

1 普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

1.1 吸收 普伐他汀口服后吸收迅速，達(dá)到血漿峰濃度時(shí)間約為1 h。AUC和Cmax與給藥劑量在高膽固醇血癥患者［1］、健康的年輕人［2］、中年受試者和中老年高膽固醇血癥的患者［3］中均呈比例關(guān)系。進(jìn)食會(huì)使普伐他汀的tmax延長(zhǎng)［4］，表明其在腸道的吸收是有限的。普伐他汀的吸收主要是在小腸的上部，十二指腸灌注給藥后的AUC高于空腸及回腸內(nèi)灌注。

1.2 分布 普伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率為43%～54%，明顯低于其他他汀類(lèi)藥物，與血漿其他細(xì)胞成分的結(jié)合可以忽略不計(jì)，穩(wěn)態(tài)Vd 為0.46L/Kg［5］?？诜o藥后，在健康男性受試者的腦脊液中并未檢測(cè)到普伐他汀，而洛伐他汀的濃度足以產(chǎn)生藥理作用［6］。在大鼠體內(nèi)，普伐他汀靜脈給藥后分布在肝臟的濃度最高，其次為小腸和腎臟［7］。

1.3 代謝 普伐他汀靜脈及口服給藥后分別約有30%和50%被代謝，血漿、尿液及糞便中的主要代謝產(chǎn)物為3′α異普伐他汀、3′α,5′β二羥基普伐他汀、脫?；?脫氫普伐他汀、3′′羥基普伐他汀和6′異普伐他汀，其中代謝物3′α異普伐他汀在尿及糞中的比例為口服給藥劑量的10%左右［8］。3′α異普伐他汀和6′異普伐他汀是在胃內(nèi)吸收前經(jīng)過(guò)非酶的酸催化異構(gòu)化反應(yīng)而生成的，3′α異普伐他汀與普伐他汀相比具有較低的還原酶抑制活性［9］和較低的蛋白結(jié)合率［6］。有臨床研究表明，降低低密度脂蛋白水平的個(gè)體間差異就是由普伐他汀生物轉(zhuǎn)化成3′α異普伐他汀而引起的［7］。因此，胃酸分泌少的患者在用普伐他汀治療高膽固醇血癥就具有優(yōu)勢(shì)。此外，也可以通過(guò)改變劑型，例如腸溶制劑或同服抑酸劑改善普伐他汀的治療效果。

3′α,5′β二羥基普伐他汀和3′′羥基普伐他汀是普伐他汀的兩個(gè)主要氧化型代謝產(chǎn)物，用人肝微粒體和小腸微粒體孵育就可以得到［10］。但細(xì)胞色素P450酶并不是普伐他汀的主要代謝途徑。因此，普伐他汀和常見(jiàn)的CYP3A抑制劑之間沒(méi)有顯著的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用［8］。

1.4 排泄 普伐他汀在體內(nèi)代謝迅速，多次給藥后血漿中也不會(huì)產(chǎn)生蓄積。普伐他汀的排泄途徑有腎臟和非腎臟兩種，靜脈給藥劑量的64%是以原型藥物從尿液和糞便中排泄的［11］。普伐他汀的這兩種以原型藥物為主要消除途徑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是與其他他汀類(lèi)藥物不同的，其他他汀類(lèi)藥物主要以代謝產(chǎn)物的形式消除，例如辛伐他汀和洛伐他汀主要經(jīng)過(guò)CYP3A酶代謝，氟伐他汀主要經(jīng)過(guò)CYP2C9 酶代謝［12］。普伐他汀的系統(tǒng)清除率和腎清除率分別為0.810 L/h/Kg 和0.378 L/h/Kg，而腎和非腎消除分別占47%和53%。普伐他汀的腎清除率高于腎小球?yàn)V過(guò)率，表明腎小管分泌腎排泄的主要機(jī)制。有少量但可被檢測(cè)到的普伐他汀排泄到人的乳汁中［10］。

1.5 體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）特異性表達(dá)于人肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上，對(duì)肝細(xì)胞從肝門(mén)靜脈攝取內(nèi)源性物質(zhì)和藥物起關(guān)鍵作用［13］，OATP1B1是轉(zhuǎn)運(yùn)普伐他汀進(jìn)入肝細(xì)胞的主要載體［14］，普伐他汀藥動(dòng)學(xué)方面的個(gè)體差異也與該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性有關(guān)［15］。

2 普伐他汀與其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

2.1 CYP450 酶抑制劑對(duì)普伐他汀的影響 有些他汀類(lèi)藥物會(huì)受CYP450 酶抑制劑的影響而增加藥物的暴露量，增加了發(fā)生橫紋肌溶解等不良反應(yīng)的發(fā)生率［16］，所以研究普伐他汀受CYP450酶抑制劑的影響也是十分必要的。

2.1.1 維拉帕米對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響 研究者選擇15 名健康男性受試者，試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行5 天，第1和5天早晨給予40 mg普伐他汀后采集血樣，第2天早晨受試者服用120 mg緩釋維拉帕米，第2、3、4天晚上服用480 mg緩釋維拉帕米。結(jié)果合用維拉帕米后使普伐他汀的Cmax的幾何平均數(shù)升高42%、AUC的幾何平均數(shù)升高31%，單用與聯(lián)用的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 咪拉地爾對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響 研究者選擇15 名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行19 天，1～7天、10～17 天每天早晨受試者服用40 mg 普伐他汀，10～19天早晨同時(shí)服用100 mg咪拉地爾，第7天和第17天采集血漿樣本。結(jié)果合用咪拉地爾后使普伐他汀的Cmax 的中位數(shù)升高6%、AUC 的算術(shù)平均數(shù)升高20%、t1/2 的幾何平均數(shù)延長(zhǎng)19%，Tmax 的幾何平均數(shù)沒(méi)有變化，單用與聯(lián)用的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.3 伊曲康唑?qū)ζ辗ニ∷幋鷦?dòng)力學(xué)的影響 伊曲康唑是CYP3A 代謝酶的抑制劑，可使辛伐他汀AUC 增高約19 倍［17］，因此研究其對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響也十分具有臨床意義。研究者選擇60名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行30天，受試者聯(lián)合服用40 mg 普伐他汀和200 mg 伊曲康唑。結(jié)果合用伊曲康唑后使普伐他汀Cmax 的算術(shù)平均數(shù)升高14%、AUC 值升高11%、t1/2 的幾何平均數(shù)縮短4%，Tmax的中位數(shù)沒(méi)有變化，單用與聯(lián)用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.4 克拉霉素對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響 研究者選擇15名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行18天，受試者于第1～7天以及第10～17天每天早飯后服用普伐他汀，第10～18天早晚各服1次500 mg克拉霉素，第7天和第17天采集血漿樣本。結(jié)果合用克拉霉素后使普伐他汀Cmax 的幾何平均數(shù)升高128%、AUC 的幾何平均數(shù)升高110%，但升高的程度遠(yuǎn)低于辛伐他汀（Cmax 升高609%、AUC 升高885%）和阿托伐他?。–max升高446%、AUC升高343%）。

典型的CYP450 酶抑制劑與普伐他汀聯(lián)合應(yīng)用考察對(duì)普伐他汀藥代行為影響的研究結(jié)果顯示，CYP450酶抑制劑對(duì)普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)行為無(wú)影響或影響較其他他汀類(lèi)小，而辛伐他汀和阿托伐他汀受酶的抑制劑影響較大［18］，這主要是由于普伐他汀并不是主要由CYP450 酶進(jìn)行代謝的。普伐他汀與其他藥物較少的相互作用也是優(yōu)于其他他汀類(lèi)降脂藥的一個(gè)因素。

2.2 環(huán)孢素A對(duì)普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響 環(huán)孢素A 是臨床上器官移植術(shù)后應(yīng)用廣泛的一個(gè)免疫制劑，而高血脂病也是器官移植患者的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥（或器官移植前就患有的病癥），因此環(huán)孢素A與降脂藥普伐他汀在臨床上常會(huì)聯(lián)合應(yīng)用。但他汀類(lèi)降脂藥的橫紋肌溶解等副作用給患者帶來(lái)的危害也是不容忽視的。因此，有研究在心臟移植術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A 與普伐他汀后普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了探索。該試驗(yàn)共進(jìn)行29天，試驗(yàn)組患者第1～8天聯(lián)合用普伐他汀40 mg/天和環(huán)孢素A，第9～29 天將普伐他汀給藥劑量降至10 mg/天，并于第1、8和29天采集血樣標(biāo)本；對(duì)照組受試者單獨(dú)給予普伐他汀60 mg后采集血漿樣本。為了不同給藥劑量的藥代參數(shù)具有可比性，將Cmax 和AUC 進(jìn)行劑量歸一化至10 mg。試驗(yàn)組兩種普伐他汀給藥劑量的Cmax 和AUC是呈劑量線性關(guān)系的，沒(méi)有顯著變化，而對(duì)照組的Cmax 和AUC 遠(yuǎn)低于試驗(yàn)組。環(huán)孢素A 可使普伐他汀的Cmax升高7～8倍、AUC升高11～13倍。

2.3 利福平對(duì)普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響 利福平是CYP450酶的誘導(dǎo)劑，也是藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)劑，而利福平對(duì)普伐他汀血藥濃度的影響主要是由于其影響了代謝普伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)體。試驗(yàn)將20名受試者隨機(jī)分成安慰劑組和利福平組兩組進(jìn)行，利福平組單次口服600 mg利福平及20 mg普伐他汀，安慰劑組單次口服安慰劑及20 mg普伐他汀，兩個(gè)周期間洗脫期為8天，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血漿中普伐他汀的藥物濃度。利福平能夠顯著增加普伐他汀的血藥濃度，增加其Cmax 和AUC，但Tmax 和t1/2并未發(fā)生明顯變化。

3 小 結(jié)

高血脂癥是引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的危險(xiǎn)因素之一，他汀類(lèi)藥物是目前臨床上廣泛應(yīng)用的調(diào)節(jié)血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物。普伐他汀是新一代他汀類(lèi)藥物，為了給臨床安全合理用藥提供依據(jù)，本文對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與其他藥物的相互作用進(jìn)行了綜述。結(jié)果普伐他汀與同類(lèi)藥物相比，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)特性?xún)?yōu)于辛伐他汀和洛伐他汀，血藥濃度幾乎不受CYP 酶抑制劑的影響且受CYP 酶誘導(dǎo)劑影響較其他他汀類(lèi)藥物?。?9］，與同類(lèi)藥物相比有較少的藥物相互作用，臨床應(yīng)用前景廣泛。

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