張曉霞　劉萍　郭海榮

【摘要】 宮頸癌的新輔助化療（NACT）是宮頸癌治療的主要措施之一。近年來，對宮頸癌NACT前后細(xì)胞標(biāo)志物水平變化的研究日益增多。結(jié)果顯示其水平高低確與宮頸癌的治療及預(yù)后相關(guān)，其表達(dá)差異可以用來預(yù)測宮頸癌對NACT的敏感性，為宮頸癌患者的治療方案提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 宮頸癌； 新輔助化療； 細(xì)胞標(biāo)志物

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，極大威脅著女性健康。發(fā)病年齡逐年減輕。宮頸癌的手術(shù)治療常受到腫瘤大小、轉(zhuǎn)移途徑等的影響而得不到徹底的切除，復(fù)發(fā)率高；放療效果較確切，但其副反應(yīng)?？稍斐蓪m頸周圍組織的纖維化，致使陰道攣縮，影響生活質(zhì)量，年輕患者較難接受。一路走來，不斷優(yōu)化手術(shù)方式及更新放療設(shè)備均未達(dá)到令人滿意的效果。直至上世紀(jì)末，美國NCI建議將同期放化療（CRT）共同應(yīng)用于宮頸癌的治療，由此新輔助化療在宮頸癌治療方面逐漸步入正軌，研究顯示，在手術(shù)或放療之前對宮頸癌患者實(shí)施化療，有效率可達(dá)95%，且約有20%的患者可表現(xiàn)為臨床無癥狀[1]。

隨著化療逐漸應(yīng)用于臨床，抗癌藥物也相繼問世，化療已成為惡性腫瘤的重要輔助治療，其在宮頸癌治療中的作用也進(jìn)一步得到肯定。

1 新輔助化療

1.1 概念 新輔助化療（NACT）是指局部晚期惡性腫瘤，在局部治療（手術(shù)或放療）開始前進(jìn)行的化療。

1.1.1 NACT的預(yù)期目標(biāo) （1）使瘤體縮小，手術(shù)時(shí)更易切除；（2）降低癌細(xì)胞的活性，預(yù)防術(shù)后轉(zhuǎn)移；（3）減少宮旁浸潤，降低腫瘤分期；（4）消除潛在病灶，防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后；（5）協(xié)同增加放療敏感性；（6）探測化療敏感性，為術(shù)后患者的治療提供依據(jù)。

1.1.2 目標(biāo)人群 （1）局部晚期宮頸癌。包括宮頸癌Ⅰb～Ⅳa期或腫瘤直徑≥4 cm的宮頸癌，此類患者直接手術(shù)常存在病灶遺留現(xiàn)象，術(shù)前先期化療，再施行手術(shù)效果更佳；（2）組織學(xué)分化差的鱗癌、腺鱗癌、小細(xì)胞癌等特殊類型的子宮頸癌，其預(yù)后較差。

1.2 實(shí)施方案及療效 研究主張宮頸癌NACT為2～3個(gè)療程，遵守“見好就收"原則。常用的有效藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、博萊霉素、絲裂霉素、氟脲嘧啶、長春新堿、足葉乙苷、甲氨喋啶等，以順鉑療效較好，一般采用聯(lián)合化療。FIGO推薦的是PVB（順鉑+長春新堿+博來霉素）方案，其他方案如PI（順鉑+異環(huán)磷酰胺）、DF（順鉑+氟尿嘧啶）及FIP（氟尿嘧啶+異環(huán)磷酰胺+順鉑）等。新輔助化療后手術(shù)機(jī)會(huì)增加，手術(shù)率增高，患者手術(shù)后病理證實(shí)完全緩解者增多[2]。

給藥途徑有兩種，可分為靜脈給藥和超選擇性動(dòng)脈灌注化療。靜脈給藥可遍及全身，達(dá)到縮小腫瘤或放療增敏作用，其優(yōu)勢是易于操作，費(fèi)用低，療效肯定，不足是化療藥物散在分布，副反應(yīng)大，藥物針對性低，效果欠佳。超選擇性動(dòng)脈灌注化療是通過動(dòng)脈插管灌注抗癌藥物的方式使藥物直接到達(dá)腫瘤區(qū)域，有針對性，減少了全身性的副反應(yīng)。從理論上說，介入化療控制腫瘤方面優(yōu)于靜脈化療，但卻不能有效地控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究提出[3]，靜脈化療聯(lián)合應(yīng)用介入化療，綜合了兩者的各自特點(diǎn)，療效更佳。

宮頸癌新輔助化療療效確切，大量文獻(xiàn)報(bào)道新輔助化療有降低腫瘤分期、提高患者手術(shù)切除率、增加手術(shù)機(jī)會(huì)、降低淋巴轉(zhuǎn)移率、減少宮旁及脈管浸潤比例、延長生存期，是較為安全的方法[4-9]。

2 與新輔助化療療效有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)

近年來，隨著宮頸癌NACT的廣泛應(yīng)用，與其療效有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)也得到了專家的深入研究，結(jié)果顯示，某些生物學(xué)指標(biāo)表達(dá)水平的高低與宮頸癌的發(fā)展史息息相關(guān)，通過監(jiān)測癌組織中標(biāo)志物的變化對預(yù)測NACT的敏感性意義深遠(yuǎn)，可幫助指導(dǎo)NACT的臨床應(yīng)用。目前研究較為集中的標(biāo)志物主要包括：環(huán)氧合酶-2、Ki-67抗原指數(shù)、增生細(xì)胞核抗原（PCNA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC抗原）、有絲分裂指數(shù)（MI）、凋亡指數(shù)（AI）、凋亡相關(guān)基因（Bax）、抑癌基因p53、凋亡抑制基因survive以及血管內(nèi)皮生長因子VEGF等。

2.1 環(huán)氧合酶-2（COX-2） COX-2是催化前列腺素合成的限速酶，催化產(chǎn)生多種炎性物質(zhì)，參與炎癥及腫瘤的新生血管生成等病理過程。其過度表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤生長。COX-2是評價(jià)化療對惡性腫瘤治療療效的一種重要參考指標(biāo)[10]。

2.2 Ki-67核抗原和增殖細(xì)胞核抗原PCNA Ki-67是一種與增殖期細(xì)胞相關(guān)的核抗原，能反映正常和病變組織的增殖程度，是鑒別良、惡性疾病強(qiáng)有力的輔助指標(biāo)，可評價(jià)組織的癌變可能性，評估惡性腫瘤的分期及治療療效。同時(shí)，宮頸癌的研究表明，Ki-67核抗原的增高可提示宮頸癌惡性程度及其預(yù)后[11]。

PCNA也是用來衡量細(xì)胞增殖狀態(tài)的常用指標(biāo)。只存在于正常增殖細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞內(nèi)，其含量與細(xì)胞增生程度相關(guān)。因此，可作為評價(jià)細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)，其含量的多少可用于鑒別腫瘤惡性與否，同時(shí)評估疾病預(yù)后。國內(nèi)外學(xué)者在宮頸癌細(xì)胞標(biāo)志物的研究中發(fā)現(xiàn)[12]，化療前PCNA含量高的患者經(jīng)動(dòng)脈介入化療后療效明顯優(yōu)于PCNA含量低者，因而提出化療前宮頸癌組織中PCNA高表達(dá)可評價(jià)NACT用于宮頸癌治療的敏感性。

2.3 鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag） SCC-Ag于1977年在子宮頸鱗狀細(xì)胞癌中獲得，是自鱗癌細(xì)胞分離的一種糖蛋白，作為鱗癌的細(xì)胞標(biāo)記物，具備特異性強(qiáng)的特點(diǎn)，但其敏感性較差。SCC-Ag通過抑制絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[13]。國內(nèi)外已廣泛采用檢測SCC-Ag水平作為宮頸鱗癌NACT治療后的療效評估因子，同時(shí)兼具預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、評估轉(zhuǎn)移概率及預(yù)后判斷的輔助指標(biāo)。

2.4 有絲分裂指數(shù)（MI）和凋亡指數(shù)（AI） 有絲分裂指數(shù)（MI）和凋亡指數(shù)（AI）：有絲分裂的細(xì)胞數(shù)及凋亡細(xì)胞數(shù)分別占細(xì)胞總數(shù)的百分比。分裂指數(shù)及凋亡指數(shù)的高低分別反映腫瘤增生及凋亡的快慢。阮曉紅等[14]研究47例原發(fā)性宮頸癌患者，觀察兩組NACT前后細(xì)胞凋亡水平的變化，結(jié)果NACT后AI明顯高于NACT前，兩者差異顯著。細(xì)胞凋亡水平可作為評價(jià)和預(yù)測宮頸癌NACT療效的一個(gè)指標(biāo)。endprint

2.5 凋亡相關(guān)基因Bax、Caspase3及自噬基因Beclin1 Bax是研究較為廣泛的凋亡調(diào)控基因，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，bax表達(dá)升高，bax既可誘導(dǎo)細(xì)胞自發(fā)凋亡，又可促進(jìn)其他因素所引起的凋亡。對宮頸癌的研究表明，癌組織中的Bax表達(dá)顯著高于正常宮頸組織，且隨腫瘤分化程度的升高而升高，表明Bax參與了宮頸癌的發(fā)病，且其與凋亡指數(shù)成正相關(guān)，與預(yù)后成負(fù)相關(guān)。

天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶3（Caspase3）是凋亡基因Caspase家族中備受關(guān)注的蛋白酶，在凋亡過程中起著不可或缺的作用。Beclinl是一種雙等位抑癌基因，是至今為止發(fā)現(xiàn)的唯一哺乳動(dòng)物“自噬基因”，Beclinl是自噬的執(zhí)行基因，具有強(qiáng)大的腫瘤抑制功能。據(jù)報(bào)道，宮頸癌新輔助化療方案有可能是通過上調(diào)胞漿中的Caspase3與Beclin1來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤作用[15]。

2.6 抑癌基因p53 研究表明p53基因突變與人類惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。p53功能缺失亦可能是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展的重要成因之一。研究發(fā)現(xiàn)晚期宮頸癌患者組織中p53蛋白表達(dá)遠(yuǎn)高于早期患者，由此推斷宮頸癌中p53基因表達(dá)水平是癌細(xì)胞侵襲進(jìn)展的標(biāo)志。有關(guān)p53蛋白表達(dá)是否影響到宮頸癌的預(yù)后，說法不一。陳玉梅等[16]通過分析臨床43例宮頸癌患者，結(jié)果示p53陽性表達(dá)、淋巴結(jié)受侵及肌浸深度是宮頸腺癌預(yù)后差的標(biāo)志。有學(xué)者在動(dòng)脈灌注化療宮頸鱗癌時(shí)發(fā)現(xiàn)有效病例較無效者腫瘤細(xì)胞p53蛋白陽性表達(dá)率高；NACT前宮頸癌組織中的p53越高，治療后腫瘤體積縮小越明顯。

2.7 凋亡抑制基因survivin和血管內(nèi)皮生長因子VEGF 生存素（survivin）是新近發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤特異性凋亡抑制基因，可抑制多種凋亡刺激因子所誘發(fā)的死亡，可謂是功能最全、作用最強(qiáng)的凋亡抑制因子。機(jī)體大多數(shù)惡性組織中有Survivin蛋白的表達(dá)，但正常組織中一般檢測不出[17]。Survivin蛋白被認(rèn)為是以caspases為靶點(diǎn)的細(xì)胞生存素，具有抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、參與血管形成、及具備信號傳導(dǎo)通路的條件[18]。有研究表明，survivin是抑制腫瘤生長的內(nèi)在通用靶位，也是抗腫瘤藥物發(fā)揮作用的新型靶點(diǎn)[19-21]。更為重要的是調(diào)控腫瘤基因的必經(jīng)靶點(diǎn)[20]。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族是一類特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子，是目前研究較多的、作用最強(qiáng)的促血管生成因子。其直接參與誘導(dǎo)腫瘤血管形成，在腫瘤血管生成中起重要作用。其次VEGF可通過降解血管內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)從而增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞滲入新生血管，加速腫瘤轉(zhuǎn)移。

諸多研究證實(shí)，機(jī)體中表達(dá)的VEGF和survivin成正相關(guān)，兩者相互協(xié)同，互相影響，共同作用于腫瘤細(xì)胞，抑制其凋亡，尤其在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用[22-27]。對宮頸癌臨床治療的有效性及預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

3 小結(jié)

NACT已被應(yīng)用于宮頸癌的診療中，但其在化療藥物、途徑及療效等方面意見尚未統(tǒng)一。影響宮頸癌NACT療效及預(yù)后的因素很多，腫瘤對化療的敏感性又受到多因素的影響，在應(yīng)用過程中，需要推行個(gè)體化治療方案，摸索最適合的治療模式，達(dá)到高療效，低不良反應(yīng)的目標(biāo)。目前，宮頸癌NACT的預(yù)后及療效還未得到證實(shí)，因此評價(jià)它的有效性迫在眉睫。近年來，有關(guān)于評定NACT療效的細(xì)胞標(biāo)志物數(shù)量增多，種類也涉及諸多領(lǐng)域，對細(xì)胞因子的深入研究有望能夠很好的預(yù)測宮頸癌對新輔助化療的敏感性，從而找到宮頸癌療效確定的金標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞因子及其蛋白表達(dá)將成為宮頸癌研究發(fā)展的方向。

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（收稿日期：2013-10-09） （本文編輯：蔡元元）endprint