范思博等

摘 要：冷凍是把產(chǎn)品進(jìn)行干燥，就是所說(shuō)的冷凍干燥措施，可以直接稱(chēng)作凍干。其運(yùn)用范圍十分普遍，特別是在制藥方面使用的最多，包含了制冷以及真空措施等很多分類(lèi)，由于受到的阻礙要素比較多，還有很多地方需要整改。文章會(huì)從很多方面對(duì)冷凍干燥措施開(kāi)展整體講述并且對(duì)凍干措施在制藥方面的發(fā)展進(jìn)行預(yù)測(cè)。

關(guān)鍵詞：冷凍技術(shù)；制藥工藝；應(yīng)用

1 凍干技術(shù)的發(fā)展史及特點(diǎn)

1.1 凍干措施的前進(jìn)

凍干措施的全名是冷凍干燥措施，也就是把藥劑放入低溫度環(huán)境中進(jìn)行冷凍遲滯，再放入真空環(huán)境中進(jìn)行升華去除水分，升華之后使用干燥技術(shù)除掉所含的結(jié)合水分。由于它是在低溫以及真空環(huán)境中開(kāi)展的，所以在制藥方面得到了普遍的使用。凍干措施牽扯到熱傳質(zhì)、主動(dòng)掌控、流體力學(xué)、食品營(yíng)養(yǎng)、材料學(xué)以及生物工程等學(xué)識(shí)。這種措施是在一八一三年研究的，是華萊斯頓英國(guó)人研究的；之后在一八九零年埃特曼使用這種方法查看組織以及細(xì)胞切片，研究出了生物產(chǎn)品的冷凍干燥措施；一九零九年沙克爾為了使物品能夠存放更久的時(shí)間同時(shí)防止蛋白因?yàn)楦邷匕l(fā)生改變，對(duì)抗霉素、狂犬病毒以及菌種和別的生物產(chǎn)品使用冷凍干燥措施；一九三五年，冷凍干燥措施有了很大的進(jìn)步，第一次進(jìn)行冷凍干燥時(shí)并且隨之進(jìn)行加熱，提升冷凍干燥的速度；一九四零年，這種措施在軍隊(duì)中運(yùn)用，推動(dòng)了凍干的前進(jìn)。第二次世界大戰(zhàn)之火，冷凍干燥措施在商業(yè)范圍內(nèi)第一次被使用，例如冷凍干燥菌類(lèi)、培養(yǎng)基、維生素、藥品、荷爾蒙、人血漿等等，這時(shí)這項(xiàng)措施正式的進(jìn)入到醫(yī)藥界中，一九五零年之后，有關(guān)的凍干設(shè)施產(chǎn)生，代表著這項(xiàng)措施正慢慢的成熟。

1.2 冷凍干燥措施的特征

（1）冷凍干燥措施要在低溫的條件下開(kāi)展，例如蛋白質(zhì)、微生物措施等這些對(duì)熱比較敏感的材料性質(zhì)不會(huì)發(fā)生改變，就不會(huì)改變其生物性質(zhì)；冷凍干燥時(shí)沒(méi)有牽扯到物理、化學(xué)以及酶的改變，確?；瘜W(xué)組織的完整；并且冷凍干燥藥劑分裝要在藥劑冰凍之前進(jìn)行的，能夠掌控好藥劑的分量；冷凍干燥措施確保藥劑冷凍的狀態(tài)、顏色以及大小都不會(huì)出現(xiàn)變化；冷凍干燥容積是使用無(wú)菌水進(jìn)行調(diào)制的，并且要進(jìn)行過(guò)濾、灌裝，確保所含雜質(zhì)量最少；冷凍干燥措施所生產(chǎn)的物質(zhì)多孔、松散、具有脆性、易溶于水、能夠快速整體的溶解，在臨床上很方便運(yùn)用。不過(guò)也具有一些不足：程序過(guò)于繁瑣、時(shí)間久、設(shè)施成本昂貴、使用能源多、技術(shù)要求高等。不過(guò)整體來(lái)說(shuō)，其帶來(lái)的利益還是要多于缺陷的。

（2）凍干措施的道理與程序。冷凍干燥措施能夠經(jīng)過(guò)升華的形式除去生物中所含的水分以及別的液體，水在固體、液體、氣體中處于一個(gè)均衡的狀態(tài)，水在變化時(shí)，壓力較低，能夠從固體直接升華為氣體，這個(gè)步驟就是冷凍干燥原理中運(yùn)用的物理學(xué)。一般在真空程度在適宜的溫度下的飽和狀態(tài)蒸汽壓的二分之一到四分之一時(shí)進(jìn)行冷凍干燥。能夠劃分為三個(gè)部分：預(yù)冷凍階段、升華干燥階段以及解析干燥階段。

2.1 要進(jìn)行制造產(chǎn)品的預(yù)凍階段

主要是進(jìn)行穩(wěn)固，方便干燥物品，是十分重要的環(huán)節(jié)，假如沒(méi)有處置恰當(dāng)，就會(huì)導(dǎo)致很多商品形狀方面抑或品質(zhì)方面的毛病，所以，要嚴(yán)格掌控預(yù)凍時(shí)間、真空以及溫度狀況，不過(guò)在真實(shí)的制造中，一般對(duì)真空度要求不嚴(yán)。先講述一下預(yù)凍使用的溫度，大多使用的溫度是在凍結(jié)點(diǎn)五攝氏度以下，也能夠是共晶溫度十到十五攝氏度，這種狀態(tài)下的溫度最適宜。嚴(yán)格掌控預(yù)凍時(shí)的溫度，由于溫度太高或者太低對(duì)預(yù)凍效果都有著直接的影響。太高的溫度其凍結(jié)會(huì)不完整，在抽空時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)干縮、濃度加強(qiáng)、噴瓶、起泡等變化，對(duì)商品外表產(chǎn)生不良影響，還有可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)凍的失敗，溫度太低會(huì)浪費(fèi)能源，對(duì)商品形狀的形成產(chǎn)生影響。真空度，降溫時(shí)，板層溫度以及商品自身溫度存在差異，商品及時(shí)不在真空環(huán)境中也能夠進(jìn)行生化，同時(shí)出現(xiàn)干燥結(jié)構(gòu)，妨礙之后的生化，導(dǎo)致商品脫皮、收縮、分層，還有可能導(dǎo)致預(yù)凍的失敗。不過(guò)處理的方式也很簡(jiǎn)便，在冷凍干燥箱內(nèi)加入適宜的惰性氣體。預(yù)凍的時(shí)間，為了確保商品整體的進(jìn)行冷凍，在進(jìn)入冷凍環(huán)境中時(shí)，要先進(jìn)行保溫。預(yù)凍時(shí)間可以是十二分鐘到一百二十分鐘內(nèi)完成，這樣按照商品量、板層體積、傳熱媒介的性能來(lái)制定。

2.2 產(chǎn)品的升華干燥。它是凍干的主要過(guò)程，主要是為了將物料中的冰升華，但是要保證冰不溶化，并且物料凍結(jié)點(diǎn)的飽和蒸汽壓高于冰周?chē)乃魵狻＿@就要求快速地移走產(chǎn)生的水蒸氣以及不斷補(bǔ)充升華所需要的熱量，溫度和壓強(qiáng)成為這個(gè)過(guò)程中的主要影響因素。首先是升華干燥時(shí)的溫度，此溫度應(yīng)該設(shè)定在共熔點(diǎn)以下，共熔點(diǎn)附近升華速度最快。那些性質(zhì)穩(wěn)定、容易成型或加甘露醇等輔料比例較大的產(chǎn)品溫度可以一次性升至最大值，升溫時(shí)間可以較長(zhǎng)一點(diǎn)，這樣可以方便操作及縮短生產(chǎn)周期。對(duì)那些產(chǎn)品性狀不穩(wěn)定、較難生產(chǎn)或正在工藝摸索中的產(chǎn)品凍干，溫度可以設(shè)定在共熔點(diǎn)以下二到五攝氏度進(jìn)行升華，升溫干燥方式為階梯式，這樣更安全，更有益于觀察各溫度段產(chǎn)品的變化。然后是升華干燥時(shí)的真空度，壓強(qiáng)低有利于升華，但實(shí)際上，真空中益于升華，這是因?yàn)檫m宜的真空度能促進(jìn)熱量的傳遞和水分子的擴(kuò)散，在較低的真空度下會(huì)降低升華速率，在較高的真空度下會(huì)阻礙熱對(duì)流，同樣會(huì)降低凍干速率。真空度一般控制在15～30Pa范圍內(nèi)，有利于縮短生產(chǎn)周期并且保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.3 產(chǎn)品的解析干燥

物料中所有的冰晶升華干燥后會(huì)留下許多的空穴，但仍然會(huì)留有10%左右的未凍結(jié)水分，解析干燥就是把這部分水分降低，使其維持在2%左右，起到干燥物料的作用。應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)及成品要求的含水量來(lái)確定這一階段的最高溫度，但是可以適當(dāng)?shù)靥岣邷囟纫越档秃?。在再干燥階段需要適當(dāng)提高壓強(qiáng)，使熱量得到傳導(dǎo)。為了加快干燥速度及縮短時(shí)間，可以當(dāng)制品溫度完全達(dá)到導(dǎo)熱媒設(shè)定的溫度時(shí)再恢復(fù)高真空。

3 凍干設(shè)備的簡(jiǎn)介

凍干機(jī)由四個(gè)部分組成：致冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)，主要設(shè)備有凍干箱、冷凝器、冷凍機(jī)、真空泵等。致冷系統(tǒng)是對(duì)凍干箱和冷凝器進(jìn)行致冷，由冷凍機(jī)與凍干箱、冷凝器內(nèi)部的管道組成。真空系統(tǒng)是對(duì)制品進(jìn)行升華干燥所需的真空，主要包括凍干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和閥門(mén)等。加熱系統(tǒng)是對(duì)制品加熱來(lái)升華其中的水分，凍干機(jī)的加熱方法有直接電加熱法和循環(huán)的中間介質(zhì)加熱法?？刂葡到y(tǒng)是通過(guò)手動(dòng)或自動(dòng)控制的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)凍干機(jī)的控制，以保證生產(chǎn)合格產(chǎn)品。主要由各種控制開(kāi)關(guān)、指示調(diào)節(jié)儀表及自動(dòng)裝置組成。凍干箱是保證在低溫低壓下升華水分以達(dá)到干燥目的，其溫度可控制在-40℃～+50℃，箱內(nèi)有放制品的金屬板層。冷凝器是一種真空密閉容器，其作用是把水蒸氣凍結(jié)吸附在其內(nèi)部金屬表面上，能維持穩(wěn)定的低溫，可以達(dá)到-40℃以下。

4 結(jié)束語(yǔ)

目前，冷凍干燥措施被普遍使用，具有許多好處，如冷凍干燥措施能夠使藥品在性質(zhì)不變、性能不變的情況下完成。冷凍干燥措施對(duì)工作環(huán)境的清潔度有較高的需求，這就對(duì)生產(chǎn)廠間的制冷空調(diào)有了更高的需求。藥品以及生物制品使用冷凍干燥設(shè)備要提升主動(dòng)性的牢靠性，更一步提升消毒滅菌的性能。冷凍干燥措施能夠有用的確保生物性能，所以，這項(xiàng)措施肯定能夠有更加廣闊的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)

[1]范碧亭.中藥藥劑學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1998.

[2]董充慧，蘇 杭，張?zhí)亓?，?真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的應(yīng)用[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，26（增刊）：76-78.