丁群力，呂 丹，王碧炯，張巧麗，虞亦鳴，鄧在春

機化性肺炎可以繼發(fā)于藥物、放射性損傷、吸入有害氣體等，也可無明確病因，后者稱為隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)。COP是一種炎性疾病，主要累及肺泡、肺泡管、小氣道，也可能累及肺間質(zhì)。糖皮質(zhì)激素通常對COP有很好的療效，但是存在治療時間長、不良反應(yīng)多、病情易復(fù)發(fā)等不利因素，近年來有報道顯示小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物單獨或輔助治療COP有明顯療效，可能成為治療COP的一個替代治療方案，但文獻均為個案報道或病例報道，無大規(guī)模對照研究。本文報道1例我院以阿奇霉素輔助激素治療COP患者，并回顧分析公開發(fā)表的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療COP的國內(nèi)外文獻資料，評價大環(huán)內(nèi)酯類藥物在COP治療中的療效和不良反應(yīng)。

1 病例簡介

患者，女，58歲，因“反復(fù)咳嗽、低熱、乏力9個月余，再發(fā)半個月”于2012-05-05入住我院。患者9個多月來反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳少量白痰，并有間歇性低熱，體溫37.5～38.0 ℃，每次約持續(xù)半個月，曾3次在外院住院，以“頭孢類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類”治療好轉(zhuǎn)出院，偶感左上胸部隱痛，無腹痛、腹瀉，無關(guān)節(jié)紅腫、疼痛，無皮疹等。半個月前患者再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，偶感左上胸部隱痛，乏力明顯，遂收住我院。既往有高血壓10余年，近來服用硝苯地平緩釋片治療，血壓控制可，無吸煙史，無粉塵、有害氣體吸入史。體格檢查：體溫37.2 ℃，血氧飽和度(SpO2)98%，營養(yǎng)中等，全身皮膚、鞏膜無黃染，頸部、鎖骨上淋巴結(jié)未觸及腫大。呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率114次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及。雙下肢無水腫及皮疹。行胸部CT檢查示右側(cè)肺部多發(fā)斑片狀、結(jié)節(jié)狀高密度灶，胸膜增厚，見圖1。實驗室檢查：白細胞計數(shù)8.3×109/L，中性粒細胞分數(shù)0.63，嗜酸粒細胞分數(shù)0.007，紅細胞計數(shù)4.46×1012/L，血紅蛋白116 g/L，血小板計數(shù)369×109/L，紅細胞沉降率112 mm/h，支原體抗體1∶80，肝腎功能均正常，超敏C反應(yīng)蛋白9.1 mg/L，D-D二聚體136 μg/L，IgE總量41.58 KU/L，肺吸蟲抗體陰性；風(fēng)濕、免疫全套均正常，核周型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(P-ANCA)、胞質(zhì)型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(C-ANCA)均陰性；腫瘤標志物CA19-9、CA125、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元烯醇化蛋白、CYFA21-1均正常；血氣分析示：pH 7.41，動脈二氧化碳分壓(PaCO2)39 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，動脈血氧分壓(PaO2)96 mm Hg，動脈血氧飽和度(SaO2)98%，痰細菌及真菌培養(yǎng)3次陰性，痰找抗酸桿菌3次陰性；肺功能檢查示小氣道功能障礙。5月11日行支氣管鏡檢查示氣管黏膜無充血水腫，各管腔內(nèi)未見新生物，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)找脫落細胞陰性，BALF細胞分類：中性粒細胞2.4%，巨噬細胞82.3%，淋巴細胞15.3%，經(jīng)支氣管針吸活檢(TBNA)涂片未找到癌細胞。診斷：(1)雙肺病變：社區(qū)獲得性肺炎？(2)高血壓？

給予莫西沙星針0.4 g靜脈滴注，1次/d，治療1周后改為莫西沙星片0.4 g口服，1次/d，治療3 d，復(fù)查胸部CT示，右上肺病灶稍吸收，但左下肺新發(fā)結(jié)節(jié)影及斑片狀磨玻璃影(見圖2)。5月16日給予經(jīng)皮肺穿刺左下肺組織活檢，病理結(jié)果示，在肺泡腔內(nèi)可見由成纖維細胞組成的疏松纖維息肉樣組織，伴有機化(肉質(zhì)變)，經(jīng)肺泡間孔達相鄰肺泡腔，背景內(nèi)見慢性炎性細胞浸潤，并見少量散在的巨細胞(見圖3、4)，明確診斷為COP。囑患者口服潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1，遂出院。2周后門診復(fù)診，訴咳嗽、氣促、乏力等癥狀消失，復(fù)查胸部CT示病灶基本吸收(見圖5)。再2周后門診復(fù)診，訴全身肌肉酸痛明顯，胃腸道不適，考慮為潑尼松不良反應(yīng)，予加用阿奇霉素片500 mg/d，并逐漸減少潑尼松劑量(20 mg/d，1個月；10 mg/d，1個月；5 mg/d，1個月)，3個月后停用潑尼松，繼續(xù)口服阿奇霉素片500 mg/d，6個月后停用，隨診1年無復(fù)發(fā)。

圖3 經(jīng)皮肺穿刺肺組織活檢(HE，×10)Figure 3 Lung biopsy of percutaneous lung puncture

注：A：右肺上葉結(jié)節(jié)狀高密度灶，周圍磨玻璃影，局部胸膜增厚；B：氣管分支層面見2個結(jié)節(jié)狀高密度病灶，周圍見滲出影；C：右肺中葉見點片狀滲出影；D：左肺未見明顯病灶
圖1 入院時胸部CT顯像
Figure1 The chest CT imaging at admission

注：A：右上肺病灶稍吸收；B：支氣管分支層面見右肺病灶較入院時明顯吸收，左肺背段見新發(fā)點片狀滲出影；C：右肺中葉病灶較入院時明顯吸收，左下肺見新發(fā)小結(jié)節(jié)影，周圍滲出影；D：左下肺新發(fā)結(jié)節(jié)影及斑片狀磨玻璃影
圖2 治療后復(fù)查胸部CT
Figure2 The chest CT imaging after treatment

注：A：右上肺病灶少許纖維條索影；B：氣管分支層面見右肺少許纖維條索影，左下肺病灶已吸收；C：右肺中葉及左下肺少許滲出影；D：左下肺病灶已基本吸收
圖5 出院2周后復(fù)診胸部CT
Figure5 The chest CT imaging after two weeks discharge

圖4 經(jīng)皮肺穿刺肺組織活檢(HE，×40)Figure 4 Lung biopsy of percutaneous lung puncture

2 文獻復(fù)習(xí)

2.1 資料來源 以“(大環(huán)內(nèi)酯類or紅霉素or羅紅霉素or阿奇霉素or克拉霉素)AND(隱源性機化性肺炎or閉塞性細支氣管炎并機化性肺炎)”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫，未發(fā)現(xiàn)符合條件文獻；以“〔(macrolides)or(Azithromycin)or(erythromycin)or(roxithromycin)or(clarithromycin)”AND“(Cryptogenic organizing pneumonitis)or(Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)〕”為檢索詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2012年12月，共檢索出35篇文獻，經(jīng)閱讀摘要后剔除與本研究目的無關(guān)以及重復(fù)發(fā)表的文獻，最后有8篇文獻入選，連同本文報道的1例患者，共有35例大環(huán)內(nèi)酯類藥物單獨或聯(lián)合治療COP的患者被報道。

3 討論

3.2 治療 糖皮質(zhì)激素是COP的傳統(tǒng)初始治療藥物，85%～90%患者數(shù)天內(nèi)治療反應(yīng)良好[10]，仍有10%～15%的患者因激素抵抗而使病情進展迅速，另有13%～58%的患者在激素減量過程中或停藥后疾病復(fù)發(fā)[11]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為一種免疫調(diào)節(jié)劑已廣泛使用于支氣管哮喘、支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎等疾病，近年來有研究報道，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療COP也顯示出顯著的療效[1-6，12-13]。本研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，35例以大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療COP的患者中有20例初始即單獨使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，16例治愈，在重癥COP及反復(fù)發(fā)作患者聯(lián)合使用亦表現(xiàn)出好轉(zhuǎn)作用，表明大環(huán)內(nèi)酯類藥物對COP具有良好療效。對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療COP的機制，目前并不十分明確。COP是一種肺部炎性疾病，已有多項研究表明大環(huán)內(nèi)酯類藥物具用抗炎作用[14-15]，并已廣泛應(yīng)用于各種急慢性呼吸道疾病，并取得良好療效。Kudoh[16]證實，紅霉素治療彌漫性泛細支氣管可顯著提高患者生存率；Itkin等[17]證實，在哮喘患者中應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可降低氣道高反應(yīng)性并減少糖皮質(zhì)激素用量；劉積鋒等[18]報道，長期口服小劑量羅紅霉素聯(lián)合鹽酸氨溴索可改善穩(wěn)定期支氣管擴張癥患者支氣管擴張及其周圍病變占肺葉面積、擴張支氣管管壁增厚積分。因此推斷，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療COP的機制主要是發(fā)揮其抗炎作用而非抗感染作用。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎作用不僅依賴于用藥時間，也依賴于藥物分子結(jié)構(gòu)。14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素被認為具有有效的抗炎作用[19]。Cai等[5]通過比較克拉霉素與阿奇霉素對COP患者BALF中炎性因子的影響發(fā)現(xiàn)，克拉霉素相對于阿奇霉素具有更為強大的抗炎作用。

綜上所述，對于輕癥COP患者可嘗試以大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為一線治療藥物，對在激素減量或停用后反復(fù)發(fā)作的COP患者，可考慮加用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，但大環(huán)內(nèi)酯類藥物適應(yīng)證目前并無一致觀點。本研究所引述文獻基于個案報道或數(shù)量較小的病例對照研究，對進一步明確大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療COP的機制、劑量、療程等尚需進行大規(guī)模隨機臨床對照研究。

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