吳培生，徐愛(ài)暉

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是一種未分化、惡性程度高、病因復(fù)雜的腫瘤，其化療效果較好，如能早期發(fā)現(xiàn)并治療，可提高患者生存時(shí)間[1]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)[2]是參與糖酵解的關(guān)鍵酶，大多以二聚體形式存在，主要存在神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在來(lái)源于神經(jīng)細(xì)胞的腫瘤組織中也會(huì)有所升高。SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，因此SCLC患者血清常過(guò)量表達(dá)NSE[3]。1982年，Carney等[4]首先報(bào)道NSE可作為SCLC的標(biāo)志物，但其靈敏度和特異度仍不夠理想[5]。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)是近年研究比較熱門(mén)的腫瘤標(biāo)記物。本研究通過(guò)檢測(cè)不同肺部疾病患者血清ProGRP與NSE水平，了解ProGRP在SCLC中的表達(dá)水平及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年5月—2013年5月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的初診SCLC患者88例為SCLC組、非SCLC患者84例為NSCLC組、肺部良性病變患者50例為良性病變組，另選擇同期在本院行體檢健康者40例為對(duì)照組。其中SCLC組男71例，女17例；年齡32～84歲，平均(52±12)歲；根據(jù)美國(guó)退伍軍人管理局系統(tǒng)醫(yī)院的分期標(biāo)準(zhǔn)，局限期49例(SCLC局限于同側(cè)胸腔、縱隔和鎖骨)，廣泛期39例(病變超出局限期范圍)。NSCLC組男52例，女32例；年齡36～80歲，平均(48±17)歲；根據(jù)病理檢查結(jié)果，鱗癌50例，腺癌34例。良性病變組男40例，女10例；年齡36～55歲，平均(40±9)歲；肺炎20例，支氣管哮喘10例，慢性支氣管炎10例，肺結(jié)核5例，間質(zhì)性肺病5例。對(duì)照組男25例，女15例；年齡25～60歲，平均(36±21)歲。4組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.897，P=0.876；F=5.997，P=0.060)。

1.2 方法 于清晨采集受試者靜脈血3 ml，在離心機(jī)中以3 000 r/min離心5 min，離心半徑13.5 cm，保留血清，置于-20 ℃冷藏，注意避免反復(fù)凍融。采用ELISA法檢測(cè)血清ProGRP(參考范圍：0～65 ng/L)，試劑盒購(gòu)自日本株式會(huì)社先端科學(xué)研究所；采用放射免疫法檢測(cè)血清NSE(參考范圍：<15 ng/L)，免疫放射分析試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所，操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)。

1.3 治療方法 SCLC患者均采用EP方案，5%葡萄糖250 ml+足葉乙甙0.1 g，5%葡萄糖250 ml+順鉑30 mg，1次/d，連續(xù)靜脈滴注5 d，1個(gè)療程為21 d。根據(jù)患者治療后病情情況分為緩解期(腫瘤病灶完全消失或病灶消退>50%)、好轉(zhuǎn)期(病灶縮小25%～50%)和進(jìn)展期(病灶增大>50%或出現(xiàn)新的病灶)。觀察2個(gè)療程后不同時(shí)期患者血清ProGRP水平。

2 結(jié)果

2.1 各組血清ProGRP和NSE水平比較 4組血清ProGRP和NSE水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中SCLC組和NSCLC組血清ProGRP和NSE水平均高于對(duì)照組和良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SCLC組血清ProGRP和NSE水平均高于NSCLC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

表1 各組血清ProGRP和NSE水平比較Table 1 Comparison of ProGRP and NSE levels among different groups

注：與SCLC組比較，*P<0.05；與NSCLC組比較，△P<0.05；ProGRP=胃泌素釋放肽前體，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶

2.2 SCLC局限期和廣泛期血清ProGRP和NSE水平比較 SCLC廣泛期血清ProGRP和NSE水平均高于SCLC局限期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 SCLC不同時(shí)期治療前后血清ProGRP水平比較 24例患者因不能耐受或自動(dòng)放棄治療，剩余64例患者。其中緩解期34例，好轉(zhuǎn)期20例，進(jìn)展期10例。治療前SCLC緩解期、好轉(zhuǎn)期和進(jìn)展期ProGRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后SCLC緩解期、好轉(zhuǎn)期和進(jìn)展期ProGRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中進(jìn)展期ProGRP水平均高于緩解期和好轉(zhuǎn)期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。緩解期、好轉(zhuǎn)期治療后ProGRP水平均低于治療前，進(jìn)展期ProGRP水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表2 SCLC不同分期血清ProGRP和NSE水平比較Table 2 Comparison of ProGRP and NSE levels among SCLC patients with different stages

表3 SCLC不同時(shí)期治療前后血清ProGRP水平比較Table 3 Comparison of ProGRP levels among SCLC patients with different stages before and after treatment

注：與進(jìn)展期比較，*P<0.05

3 討論

有研究證明低水平的GRP可以刺激SCLC細(xì)胞DNA合成，因此GRP被認(rèn)為是SCLC的自主生長(zhǎng)因子[6]，但由于肽鏈端解酶能快速降解GRP，所以很難在血清中檢測(cè)GRP，限制其在臨床的應(yīng)用[7-8]。1994年，Miyake等[9]證明ProGRP是一種更加穩(wěn)定的GRP前體，是SCLC的特異性腫瘤標(biāo)志物，被廣泛應(yīng)用于臨床。1996年，日本開(kāi)始將ProGRP應(yīng)用于臨床SCLC診斷、療效觀察和復(fù)發(fā)的檢測(cè)[10]。Molina等[11]研究結(jié)果顯示，ProGRP診斷SCLC局限期的靈敏度為58.3%，廣泛期的靈敏度為95.5%。Shibayama等[12]研究結(jié)果提示，ProGRP和NSE診斷SCLC的靈敏度分別為56.5%和20.3%。Schneider等[13]研究結(jié)果提示，ProGRP和NSE診斷SCLC局限期的靈敏度分別為72.2%和66.7%?？梢?jiàn)在早期SCLC診斷中ProGRP效果優(yōu)于NSE。本研究結(jié)果顯示，SCLC廣泛期血清ProGRP水平高于SCLC局限期，提示ProGRP可作為SCLC分期輔助依據(jù)。

有研究發(fā)現(xiàn)，SCLC復(fù)發(fā)前20 d NSE水平開(kāi)始升高，而ProGRP水平在SCLC復(fù)發(fā)前35 d即已開(kāi)始升高[14]。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，治療后處于緩解期和好轉(zhuǎn)期的SCLC患者ProGRP水平下降45.9%，而治療后處于進(jìn)展期患者ProGRP水平上升約103.1%。本研究結(jié)果也證實(shí)，治療后處于進(jìn)展期SCLC患者ProGRP水平顯著高于穩(wěn)定期及緩解期患者。由上可見(jiàn)，ProGRP水平可反映治療效果及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。

值得注意的是，ProGRP的分子量為10.9～13.6 ku，帶中性電荷，屬易通過(guò)腎小球的物質(zhì)，在腎功能障礙患者中，腎小球?qū)roGRP的通透性下降。當(dāng)血肌酐>353.6 mmol/L時(shí)，可導(dǎo)致血清ProGRP水平上升[16]。因此在診斷和判斷療效時(shí)，需注意排除腎衰竭所致的血清ProGRP水平升高[17]。

1 馬清光，鄧嘉佳，沈麗，等.血清胃泌素釋放肽前體診斷小細(xì)胞肺癌價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2010，10(7)：869-874.

2 韓冰，許崇安.肺癌腫瘤標(biāo)志物及其聯(lián)合檢測(cè)的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2010，10(3)：382-384.

3 邵良榮，邵杰，肖麗華，等.聯(lián)合檢測(cè)血清四種腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2011，38(1)：22-24.

4 Carney DN，Marangos PJ，Ihde DC，et al.Serum neuron-specific enolase：a marker for disease extent and response to therapy of small-cell lung cancer[J].Lancet，1982，1(8272)：583-585.

5 趙先文，荊潔線，韓存芝，等.小細(xì)胞肺癌血清ProGRP(31-98)與神經(jīng)元性烯醇化酶同步檢測(cè)的臨床價(jià)值及其相關(guān)性[J].腫瘤研究與臨床，2011，23(8)：518-521.

6 湯建華，張鶴鳴，蘇雋，等.腫瘤標(biāo)志物在小細(xì)胞肺癌診斷中的臨床價(jià)值[J].國(guó)際呼吸雜志，2009，29(14)：891-894.

7 康淑霞，朱安友.胃泌素釋放肽前體實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2012，33(1)：88-90.

8 趙繼先，吳會(huì)超，趙逵.胃泌素及丙谷胺對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29 EGF和VEGF表達(dá)的影響[J].疑難病雜志，2011，10(8)：597.

9 Miyake Y，Kodama T，Yamaguchi K.Pro-gastrin-releasing peptide(31-98)is a specific tumor marker in patients with small cell lung carcinoma[J].Cancer Res，1994，54(8)：2136-2140.

10 Yoshimura T，F(xiàn)ujita K，Kinukawa H，et al.Develipment and analytical performance evaluation of an automated chemiluminescent immunoassay for pro-gastrin releasing peptide(ProGRP)[J].Clin Chem Lab Med，2009，47(12)：1557-1563.

11 Molina R，Auge JM，Alicarte J，et al.Pro-gastrin-releasing peptide in patients with benign and malignant disease[J].Tumour Biol，2004，25(1/2)：56-61.

12 Shibayama T，Ueoka H，Nishii K，et al.Complementary roles of pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP) and neuron specific enolase(NSE)in diagnosis and prognosis of small-cell lung cancer(SCLC)[J].Lung Cancer，2001，32(1)：61-69.

13 Schneider J，Philipp M，Velcovsky HG，et al.Pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP)，neuron specific enolase(NSE)，carcinoembryonic antigen(CEA)and cytokeratin 19-fragments(CYFRA21-1)in patients with lung cancer in comparison to other lung diseases[J].Anticancer Res，2003，23(2A)：885-893.

14 王莉，賈志凌，于忠和，等.血清Pro-GRP和NSE檢測(cè)在小細(xì)胞肺癌中的意義[J].臨床肺科雜志，2010，15(9)：1235-1236.

15 Chen YJ，Jin WD，Yang GY，et al.The value of plasma pro-gastrin-releasing peptide，cytokeratin 19-fragments and carcinoembryonic antigen in patients with lung cancer[J].Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2011，25(5)：381-383.

16 蔣安幫.胃泌素釋放肽前體在肺癌中的臨床意義[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(2)：200-202.

17 李鳳增，江濤.胃泌素釋放肽前體的研究進(jìn)展及其臨床意義[J].國(guó)際呼吸雜志，2010，30(4)：234-236.