馬陽陽，張大良，張 蕾

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052)

灰區(qū)淋巴瘤的研究進(jìn)展

馬陽陽，張大良，張 蕾

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052)

淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的分類取決于臨床特點(diǎn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型和分子遺傳學(xué)特征。其中一些特征介于2種不同類型淋巴瘤的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤分類困難。1998年的霍奇金病及相關(guān)疾病專題討論會上，歐美血液病理學(xué)專家首次提出了灰區(qū)淋巴瘤(gray zone lymphoma，GZL)的概念［1］。2004年WHO首次提出GZL的概念［2］，并定義GZL為腫瘤在形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和臨床特點(diǎn)等方面介于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma，CHL)與間變性大細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)之間的未明確分類病變。在2008年造血和淋巴組織腫瘤WHO分類中列入2種GZL，分別為:B細(xì)胞淋巴瘤，不能明確分類，其特點(diǎn)介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間(B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma，BCLu-DLBCL/CHL);B細(xì)胞淋巴瘤，不能明確分類，其特點(diǎn)介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間(B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma，BCLu-DLBCL/ BL)［3］。對GZL定義的明確可為臨床研究提供指導(dǎo)意義。

1 BCLu-DLBCL/CHL

BCLu-DLBCL/CHL臨床罕見，歐洲國家報(bào)道較多，好發(fā)于20～40歲男性，臨床上常常以前縱隔較大腫物起病，可累及鎖骨上淋巴結(jié)和胸腺［4］。BCLu-DLBCL/CHL侵襲性強(qiáng)，可直接侵犯肺，并播散至肝、脾、骨髓等部位。與CHL和原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤(primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL)相比，其臨床過程更具有侵襲性，預(yù)后較差，?？芍滤?。

腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)上呈多形性，彌漫分布在纖維結(jié)締組織間質(zhì)中，呈片狀、融合性生長。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞較大，類似于陷窩細(xì)胞和霍奇金細(xì)胞，形態(tài)多樣，有的區(qū)域極類似于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，而有的區(qū)域更像CHL。背景中有少量或無炎性細(xì)胞浸潤，可見散在的嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，可有局灶性纖維化。免疫表型顯示腫瘤細(xì)胞恒定表達(dá)CD45，大多表達(dá)CD20、CD30、CD79a和PAX-5、OCT-2、BOB-1等轉(zhuǎn)錄因子，不同程度的表達(dá)CD15、BCL-6，不表達(dá)細(xì)胞質(zhì)Ig及ALK，一定比例表達(dá)PMBL典型標(biāo)志MAL［5］，而CD10常陰性。BCLu-DLBCL/CHL形態(tài)學(xué)及免疫組化特征介于CHL和DLBCL之間，存在2種形式，一種形態(tài)學(xué)上類似PMBL，但免疫表型提示CD15強(qiáng)陽性及CD20陰性或EBV陽性，另一種組織形態(tài)提示CHL，但CD20或其他B細(xì)胞免疫表型呈強(qiáng)陽性。

Traverse-Glehen等［4］對GZL的形態(tài)學(xué)及免疫表型特征進(jìn)行了回顧性研究。其中共分析了21例GZL、6例復(fù)合性淋巴瘤(同時具有明確的CHL和PMBL成分)和9例序貫性淋巴瘤(CHL復(fù)發(fā)后表現(xiàn)為DLBCL或DLBCL復(fù)發(fā)后表現(xiàn)為CHL)。結(jié)果表明所有患者均表現(xiàn)為縱隔大腫物。在GZL中11例患者形態(tài)學(xué)提示CHL，但缺乏CHL免疫表型的表達(dá)，而且這11例患者CD20表達(dá)均呈強(qiáng)陽性。另外10例患者形態(tài)學(xué)類似于PMBL，但與霍奇金細(xì)胞和陷窩細(xì)胞相混合，其中3例患者CD20表達(dá)陰性，7例表達(dá)弱陽性，而且CD15的表達(dá)可見于其中7例患者。上述10例GZL中，7例表達(dá)MAL。在GZL患者中，相比CHL，B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子包括PAX5、Oct2和BOB-1的表達(dá)與PMBL更加類似。2例序貫性淋巴瘤顯示有IgH基因重排，其中1例首次診斷為PMBL，1例復(fù)發(fā)后診斷為PMBL。越來越多的證據(jù)表明CHL和PMBL 2種成分之間存在克隆相關(guān)性。而同一患者發(fā)生復(fù)合性淋巴瘤或序貫淋巴瘤以及GZL存在過渡性形態(tài)和免疫表型均證實(shí)CHL和PMBL具有相關(guān)性。

Eberle等［6］應(yīng)用熒光原位免疫雜交技術(shù)分析了33例縱隔淋巴瘤患者的遺傳學(xué)特征，其中27例為GZL，6例為復(fù)合性淋巴瘤或序貫淋巴瘤，分別有33%和55%的患者發(fā)生了2p16.1(REL/BCL11A位點(diǎn))的擴(kuò)增和9p24.1(JAK2/PD2位點(diǎn))的變異。另外，發(fā)生在16p13.13 9(CIITA位點(diǎn))的重排和8p24(MYC)的擴(kuò)增各占27%。上述研究提示，BCLu-DLBCL/CHL在形態(tài)學(xué)、免疫表型及分子水平上均存在可塑性。

BCLu-DLBCL/CHL預(yù)后差，因臨床少見及診斷復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床過程中可參照侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的治療［7］。在美國國立衛(wèi)生研究院，患者按照DLBCL治療，若CD20表達(dá)陽性，加用利妥昔單抗。還可以應(yīng)用R-CHOP方案或輔以放療、MACOP-B、DICE或ABVD方案［8，9］。

2 BCLu-DLBCL/BL

BCLu-DLBCL/BL臨床罕見，侵襲性強(qiáng)，?？芍滤?，好發(fā)于成年男性［3］。有文獻(xiàn)［10－16］報(bào)道其發(fā)病年齡為13個月～93歲，中位年齡為55歲，高峰年齡為41～68歲。臨床表現(xiàn)常常為不明原因的發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降、咳嗽、胸痛，肝、脾、縱隔淋巴結(jié)腫大，胸腔積液等癥狀和體征。大部分患者病變部位廣泛，常可累及淋巴結(jié)外器官，其中胃腸道是最常受累的部位，而且40%的患者骨髓會受累，累及外周血時會出現(xiàn)白血病性貧血癥狀［3，12］。

腫瘤細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上呈中等大小或較大，并彌漫性分布，常呈鋪路石樣改變，胞質(zhì)呈嗜堿性，有空泡，細(xì)胞核形態(tài)多樣。腫瘤細(xì)胞間沒有明顯的纖維結(jié)締組織，伴有少量的小淋巴細(xì)胞浸潤。腫瘤細(xì)胞的凋亡會導(dǎo)致許多吞噬核碎片的巨噬細(xì)胞的出現(xiàn)，周圍常有透明間隙，彌漫地分布在腫瘤細(xì)胞之間，形成所謂的星空現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞具有高增殖活性，核分裂相較多［3，12，17］。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞免疫表型顯示CD10、BCL-6陽性，MUM-1陰性，提示來源于生發(fā)中心。并常表達(dá)BCL-2。遺傳學(xué)上有復(fù)雜的核型改變，常同時涉及MYC和BCL-2基因的染色體易位。這種同時具有IGH-BCL2和MYC基因重排的B細(xì)胞淋巴瘤，是一種具有高度侵襲性、核型復(fù)雜以及具有一系列病理形態(tài)學(xué)特征的少見腫瘤，被稱為二次打擊淋巴瘤。其預(yù)后差，聯(lián)合化療效果不佳，中位生存期只有 4.5個月［16，18－19］。在B細(xì)胞淋巴瘤和DLBCL/BL鑒別診斷困難時，遺傳學(xué)上同時存在MYC和BCL-2基因重排的患者應(yīng)該被歸類為DLBCL/BL［3］。

Reiner Siebert等［20］從遺傳學(xué)角度對介于B細(xì)胞淋巴瘤和DLBCL之間的GZL進(jìn)行分析，闡述了中間型淋巴瘤的不同定義及依據(jù)于基因水平的亞分類。其研究的中間型淋巴瘤和2008年新版WHO分類中的BCLu-DLBCL/BL是2個不同的概念。在分子水平上既不符合B細(xì)胞淋巴瘤也不滿足DLBCL的一組淋巴瘤定義為中間型淋巴瘤。而BCLu-DLBCL/BL指在形態(tài)學(xué)、免疫表型、基因水平上均不符合BL和DLBCL的一組異質(zhì)性淋巴瘤。但是一些侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤應(yīng)該被排除在外，包括:組織形態(tài)類似DLBCL合并極高的增殖指數(shù);合并MYC基因易位的DLBCL;無或只有MYC基因重排的B細(xì)胞淋巴瘤。

對兒童患者來說，中間型淋巴瘤或BCLu-DLBCL/ BL對治療及預(yù)后沒有影響［3，21］。幾乎所有的兒童中間型淋巴瘤涉及IG-MYC基因融合而無BCL-2基因重排。因此可以認(rèn)為兒童中間型淋巴瘤生物學(xué)行為上相當(dāng)于B細(xì)胞淋巴瘤［20］。成人患者情況不同，不同類型的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤治療和預(yù)后相差甚遠(yuǎn)。有研究［20］將缺乏B細(xì)胞淋巴瘤典型形態(tài)學(xué)及免疫表型特征的成熟侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)MYC基因狀態(tài)分為4種亞型:1)IG-MYC陽性，簡單核型，缺乏B細(xì)胞淋巴瘤典型形態(tài)學(xué)和(或)免疫表型特征的成熟侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤;2)IG-MYC陽性，復(fù)雜核型，缺乏BL典型形態(tài)學(xué)和/或免疫表型特征的成熟侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤;(3)非IG-MYC陽性的成熟侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤;4)二次打擊陽性的成熟侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。

BCLu-DLBCL/BL侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，生存期短。有文獻(xiàn)［14］報(bào)道成人BCLu-DLBCL/BL中位生存期不到1 a，尤其是同時具有IGH-BCL2和MYC基因重排的患者。Tomita等［22］分析了27例BCLu-DLBCL/BL的臨床和病理學(xué)特點(diǎn)，其中位生存期只有6個月，而1 a生存率僅為22%。目前尚無統(tǒng)一治療方案，一般應(yīng)用于DLBCL的CHOP或CHOP樣方案效果差，預(yù)后不良。

綜上所述，2008年新版WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類明確定義了2種GZL，即BCLu-DLBCL/BL和BCLu-DLBCL/CHL。兩者與其他類型的淋巴瘤在形態(tài)學(xué)、免疫表型和分子遺傳學(xué)等方面有重疊，其病因及發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究，在病理診斷方面具有一定的困難。因此臨床過程中我們需要積累更多經(jīng)驗(yàn)，并利用新技術(shù)，例如熒光原位免疫雜交、基因組分型等提供更加特異的診斷方法，并開展臨床試驗(yàn)找到更有效的治療方案。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.030

R733.1

A

1673－5412(2014)02－0169－03

馬陽陽(1989－)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:137795561@qq.com

張蕾(1968－)，女，教授，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:zl2909@163.com

2013－10－27)